BANCA DATI MORGELLONS Video -CURE-Brevetti - Documenti

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    Morgellons: A hidden epidemic or mass hysteria?
    It's a mysterious condition that affects tens of thousands worldwide. But what is it?
    Morgellons: un'epidemia nascosta o un'isteria di massa?
    È una condizione misteriosa che colpisce decine di migliaia di persone in tutto il mondo. Ma cos'è? Articolo The Guardian fonte qui :
    www.theguardian.com/lifeandstyle/2...terious-illness



    LIBRO INTITOLATO: EVOLUZIONE NON AUTORIZZATA.
    AUTORE: MARCO PIZZUTI

    Evoluzione non autorizzata: Dall’uomo 2.0 alla matrice universale della coscienza L'uomo che conosciamo oggi è destinato a estinguersi: sono in arrivo le prime generazioni di uomini cyborg
    Marco Pizzuti è un ex ufficiale dell'esercito laureato in legge; ha collaborato - nel campo della divulgazione scientifica - con il Museo dell'Energia, e ha lavorato presso le più prestigiose istituzioni dello Stato (Camera dei Deputati, Senato della Repubblica e Consiglio di Stato).

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    QUESTI SONO BREVETTI UFFICIALI DIRETTAMENTE DA GOOGLE BREVETTI (a voi con link,tradotti da noi con applicazione automatica) :

    Metodi per il trattamento della malattia di Morgellons
    Methods for the treatment of morgellons disease
    https://patents.google.com/patent/US201300...3?oq=MORGELLONS
    US20130052183A1-20130228-D00003
    US20130052183A1
    stati Uniti

    Applicazioni in tutto il mondo
    2012 noi
    Applicazione US13/593,147 eventi
    2011-08-26
    Priorità a US201161528042P
    2012-08-23
    Domanda presentata da Gordon Stamp RN
    2012-08-23
    Priorità a US13/593,147
    2013-02-28
    Pubblicazione di US20130052183A1
    Stato
    Abbandonato

    Astratto
    Qui sono fornite composizioni e metodi per usare tali composizioni per trattare Morgellons e altri sintomi associati a malattie e disturbi della pelle e delle unghie.

    Una composizione topica per il trattamento di Morgellons costituita essenzialmente da una quantità di cellulasi efficace per il trattamento e un veicolo dermatologicamente accettabile per trattare efficacemente Morgellons dopo applicazione topica sulla pelle.
    2 . La composizione topica dirivendicazione 1 comprendente inoltre un additivo selezionato dal gruppo costituito da un conservante, un antiossidante, una fragranza, un potenziatore della penetrazione cutanea, un colorante e una crema solare.
    3 . La composizione topica dirivendicazione 1 in cui la composizione topica è una crema.
    4 . La composizione topica dirivendicazione 1 in cui la composizione topica è una lozione.
    5 . La composizione topica dirivendicazione 1 in cui la composizione topica è una soluzione.
    6 . La composizione topica dirivendicazione 1 in cui la composizione topica è un unguento.
    7 . La composizione topica dirivendicazione 1 in cui la composizione topica è uno spray.
    8 . La composizione topica dirivendicazione 1, comprendente inoltre un additivo selezionato dal gruppo costituito da un conservante, un antiossidante, una fragranza, un colorante e una crema solare.
    9 . La composizione topica dirivendicazione 1 in cui la composizione topica comprende circa il 3% di cellulasi.
    10 . La composizione topica dirivendicazione 1 in cui la composizione topica comprende circa il 5% di cellulasi.
    11 . Una composizione adatta per l'applicazione topica, la composizione comprendendo cellulasi e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
    12 . 1. Metodo per trattare i Morgellon in un paziente, comprendente l'applicazione topica di una composizione dermatologica al paziente, in cui la composizione dermatologica comprende una quantità di cellulasi efficace per trattare i Morgellon.
    13 . Il metodo dirivendicare 12 in cui la composizione dermatologica comprende inoltre un additivo selezionato dal gruppo costituito da un conservante, un antiossidante, una fragranza, un potenziatore della penetrazione cutanea, un colorante e una crema solare.
    14 . Il metodo dirivendicare 12 in cui la composizione topica è una crema.
    15 . Il metodo dirivendicare 12 in cui la composizione topica è una lozione.
    16 . Il metodo dirivendicare 12 in cui, la composizione topica è una soluzione.
    17 . Il metodo dirivendicare 12 in cui la composizione topica è un unguento
    18 . Il metodo dirivendicare 12 in cui la composizione topica è uno spray.
    19 . Il metodo dirivendicare 12 in cui la composizione topica comprende inoltre un additivo selezionato dal gruppo costituito da un conservante, un antiossidante, una fragranza, un colorante e una crema solare.
    20 . Il metodo dirivendicare 12 in cui la composizione topica comprende circa il 3% di cellulasi.
    21 . Il metodo dirivendicare 12 in cui la composizione topica comprende circa il 4% di cellulasi.
    22 . Il metodo dirivendicazione 1 o rivendicare 12 in cui la composizione topica comprende circa il 7% di cellulasi.
    23 . 1. Metodo per trattare l'onicomicosi o il dente d'atleta in un paziente, comprendente l'applicazione topica di una composizione dermatologica al paziente, in cui la composizione dermatologica comprende una quantità di cellulasi efficace per trattare l'onicomicosi o il piede d'atleta.
    24 . Il metodo dirivendicare 23 in cui la composizione dermatologica comprende inoltre un additivo selezionato dal gruppo costituito da un conservante, un antiossidante, una fragranza, un potenziatore della penetrazione cutanea, un colorante e una crema solare,
    25 . Il metodo dirivendicare 23 in cui la composizione topica è una crema.
    26 . Il metodo dirivendicare 23 in cui la composizione topica è una lozione.
    27 . Il metodo dirivendicare 23 in cui la composizione topica è una soluzione.
    28 . Il metodo dirivendicare 23 in cui la composizione topica è un unguento.
    29 . Il metodo dirivendicare 23 in cui la composizione topica è uno spray.
    30 . Il metodo dirivendicare 23 in cui la composizione topica comprende inoltre un additivo selezionato dal gruppo costituito da un conservante, un antiossidante, una fragranza, un colorante e una crema solare.
    31 . Il metodo dirivendicare 23 in cui la composizione topica comprende circa il 3% di cellulasi.
    32 . Il metodo dirivendicare 23 in cui la composizione topica comprende circa il 4% di cellulasi.
    33 . Il metodo dirivendicare 23 in cui la composizione topica comprende circa il 7% di cellulasi.
    34 . 1. Metodo per trattare un disturbo cutaneo in un paziente, comprendente l'applicazione topica di una composizione dermatologica al paziente, in cui la composizione dermatologica comprende una quantità tecnica di cellulasi efficace per trattare il disturbo cutaneo.


    RIFERIMENTO INCROCIATO ALLE APPLICAZIONI CORRELATE
    [0001]
    Questa domanda rivendica il beneficio della domanda provvisoria statunitense n. 61/528.042, depositata il 26 agosto 2011, intitolata "METODI PER IL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI MORGELLONS", che è qui incorporata per riferimento nella sua interezza.
    SFONDO
    [0002]
    Morgellons (noto anche come morbo di Morgellons o sindrome di Morgellons) è una condizione caratterizzata da una serie di vari sintomi dermatologici e neuropsichiatrici. Questi sintomi includono sensazioni di prurito, gattonamento, morso e pizzicore; presenza di fibre sopra, all'interno o sporgenti dalla pelle (possono essere nere, bianche, blu, rosse o loro combinazioni); lesioni cutanee persistenti (p. es., eruzioni cutanee, piaghe, pustole simili a brufoli); presenza di punti neri e/o granuli che ricordano sale o sabbia; e presenza di insetti sulla pelle o all'interno di una lesione aperta. Morgellons è anche caratterizzato da artralgia articolare, affaticamento, disturbi del sonno, alterazioni della vista, confusione mentale e perdita di memoria. I Morgellon possono causare estremo disagio; nei casi più gravi può portare ad ansia, depressione e suicidio.
    [0003]
    L'eziologia di Morgellons è molto controversa. Le comunità scientifiche e mediche devono ancora confermare un agente causale. Attualmente non è noto se e quali agenti infettivi causino Morgellons, in particolare perché la malattia assomiglia e viene spesso confusa con la parassitosi delirante. I Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) affermano che al momento non è noto se la condizione rappresenti una nuova entità della malattia o se le persone che si identificano come affette da Morgellons abbiano una causa comune per i loro sintomi, condividano fattori di rischio comuni o sono contagiose. Vari agenti, inclusi batteri, virus, funghi, alcune specie di piante, larve di insetti e altri organismi parassiti, inclusi i nematodi, sono stati proposti per causare Morgellons e la malattia è stata associata alla malattia di Lyme. Però,
    RIEPILOGO
    [0004]
    La presente invenzione fornisce metodi e composizioni per il trattamento di malattie, specialmente per il trattamento di Morgellons. È stato scoperto che composizioni contenenti cellulasi sono efficaci nell'alleviare, ridurre, inibire o migliorare i sintomi associati alle condizioni della pelle e delle unghie. In forme di realizzazione preferite, la condizione è Morgellons. Le composizioni dell'invenzione possono essere somministrate per via topica e/o sistemica. La somministrazione sistemica delle composizioni dell'invenzione può anche essere realizzata mediante somministrazione transdermica.
    [0005]
    In accordo con un aspetto dell'invenzione, viene fornita una composizione topica o dermatologica per il trattamento di Morgellons. In alcune forme di realizzazione, la composizione topica consiste essenzialmente di una quantità di cellulasi efficace per il trattamento e di un veicolo dermatologicamente accettabile. Le composizioni qui descritte forniscono un trattamento efficace per Morgellons dopo applicazione topica sulla pelle che ne ha bisogno.
    [0006]
    Si prevede che le composizioni qui descritte includano fino a circa il 75% di cellulasi, fino a circa il 50% di cellulasi, fino a circa il 25% di cellulasi, fino a circa il 10% di cellulasi o fino a circa il 5% di cellulasi. In alcune forme di realizzazione, le composizioni includono circa 1%, circa 2%, circa 3%, circa 4%, circa 5%, circa 6%, circa 7%, circa 8%, circa 9%, circa 10%, circa 11% , circa 12%, circa 13%, circa 14%, circa 15%, circa 16%, circa 17%, circa 18%, circa 19%, circa 20%, circa 21%, circa 22%, circa 23%, circa 24%, circa 25%, circa 26%, circa 27%, circa 28%, circa 29% o circa 30% di cellulasi. In forme di realizzazione preferite, le composizioni includono da circa il 3% a circa il 10% di cellulasi. In ulteriori forme di realizzazione preferite, le composizioni includono da circa il 4% a circa il 7% di cellulasi.
    [0007]
    In accordo con un altro aspetto dell'invenzione, viene fornito un metodo per trattare Morgellons in un paziente. Il metodo include l'applicazione topica al paziente di una composizione dermatologica contenente una quantità efficace di cellulasi. In alcune forme di realizzazione, la composizione dermatologica include inoltre un additivo comprendente, ma non limitato a, un conservante, un antiossidante, una fragranza, un potenziatore della penetrazione cutanea, un colorante, una crema solare o loro combinazioni.
    [0008]
    In alcune forme di realizzazione, la composizione è una crema. In altre forme di realizzazione, la composizione è una lozione. In altre forme di realizzazione, la composizione è una soluzione. In ancora ulteriori forme di realizzazione, la composizione è un unguento. In ancora ulteriori forme di realizzazione, la composizione è uno spray.
    [0009]
    Viene fornito anche un kit comprendente la cellulasi dell'invenzione comprendente materiale didattico per l'uso.
    [0010]
    In alcune forme di realizzazione, i composti e i metodi dell'invenzione sono usati per trattare sintomi aggiuntivi o distinti associati a disturbi della pelle. Ulteriori o distinti sintomi di infezioni patogene e infestazioni parassitarie includono sensazioni di mordere, strisciare e pungere sopra e sotto la pelle; presenza di fibre cutanee sopra, all'interno o sporgenti dalla pelle (possono essere nere, bianche, blu e/o rosse); presenza di organismi vermiformi all'interno della pelle o espulsi dall'intestino o dalla vescica; secrezioni da occhi, passaggi nasali, vagina e cavità orale; pustole o eruzioni cutanee simili a brufoli; presenza di punti neri e/o granuli che ricordano sale o sabbia; presenza di insetti sulla pelle o all'interno di una lesione aperta; fatica cronica; perdita di memoria; difficoltà di concentrazione; sbalzi d'umore; depressione; gonfiore articolare; fibromialgia; declino visivo; ridotta immunità alle malattie comuni; la perdita di capelli; e disturbi del sonno. Le lesioni e altri sintomi generalmente non guariscono con l'intervento medico convenzionale. I trattamenti antibiotici, antimicotici e antiparassitari si sono dimostrati ampiamente privi di benefici.
    [0011]
    In ulteriori forme di realizzazione, i composti e i metodi dell'invenzione sono usati per trattare sintomi associati a malattie delle unghie inclusi, ma non limitati a, onicomicosi (infezione fungina dell'unghia) e sintomi di Morgellons che mimano onicomicosi.
    [0012]
    In ancora ulteriori forme di realizzazione, i composti e i metodi dell'invenzione sono usati per trattare i sintomi associati al piede d'atleta (tinea pedis) e ai sintomi di Morgellons che imitano il piede d'atleta.
    [0013]
    In ancora ulteriori forme di realizzazione, i composti e i metodi dell'invenzione sono usati per trattare i sintomi associati a disturbi della pelle.
    BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
    [0014]
    FICO. 1: (A) un paziente di Morgellons soffriva da diversi mesi di una lesione ampia e profonda alla schiena. La lesione non è riuscita a guarire con le tradizionali terapie antibiotiche. (B) una soluzione di cellulasi è stata applicata localmente e sono stati osservati miglioramenti significativi entro poche ore dall'applicazione.
    [0015]
    FICO. 2: Un malato di Morgellons aveva una grande lesione aperta sulla pelle. Il paziente ha applicato una soluzione di cellulasi topica una o due volte al giorno per 4 mesi. (A) la lesione prima di iniziare il trattamento; (B) la lesione quattro mesi dopo l'inizio del trattamento.
    [0016]
    FICO. 3: Trattamento del fungo dell'unghia del piede. (A) e (B) fungo dell'unghia del piede prima del trattamento; (C) immergere un piede in una soluzione di cellulasi; (D) un piede dopo il trattamento con cellulasi.
    DESCRIZIONE DETTAGLIATA
    Definizioni
    [0017]
    Come utilizzati nel presente documento, i termini "a" o "un" sono utilizzati, come è comune nei documenti sui brevetti, per includerne uno o più di uno, indipendentemente da qualsiasi altro caso o utilizzo di "almeno uno" o "uno o più. "
    [0018]
    Come utilizzato nel presente documento, il termine "e/o" intende essere sia inclusivo che esclusivo, in modo tale che "A e/o B" includa "A ma non B", "B ma non A" e "A e B, " se non diversamente indicato.
    [0019]
    Come usato qui, il termine "circa" è usato per riferirsi a un importo che è approssimativamente, quasi, quasi, o in prossimità di essere uguale a un importo stabilito. I termini "circa" e "circa" sono usati in modo intercambiabile in questo documento.
    [0020]
    Il termine "aerosol" si riferisce a una sospensione di particelle solide fini o goccioline liquide in un gas. Il termine "schiuma di aerosol" si riferisce alla sostanza che si forma intrappolando molte bolle di gas in un liquido o solido. La cellulasi può essere incorporata in un materiale espanso per la consegna su una superficie interessata incorporata in una schiuma. Il termine "dosato con aerosol" si riferisce a un dispositivo che aiuta a fornire una quantità specifica di un farmaco (come la cellulasi) fornendo una breve quantità di medicinale aerosolizzato. Il termine "polvere aerosol" si riferisce a un tipo di sistema di erogazione che crea una nebbia di aerosol di particelle solide. Il termine "aerosol spray" si riferisce a un tipo di sistema di erogazione che crea una nebbia di aerosol di particelle liquide.
    [0021]
    Come utilizzato nel presente documento, l'espressione "costituito essenzialmente da" limita una composizione ai materiali o alle fasi specificati e a quei componenti aggiuntivi non definiti che non influiscono materialmente sulle caratteristiche di base e nuove della composizione.
    [0022]
    Il termine "crema" si riferisce a preparati topici da applicare sulla pelle o sulle mucose come quelle del retto o della vagina. Le creme sono emulsioni semisolide che sono miscele di olio e acqua. Si dividono in due tipologie: creme olio in acqua (A/A) composte da piccole goccioline di olio disperse in una fase acquosa continua e creme acqua in olio (A/A) composte da piccole gocce d'acqua disperse in una fase oleosa continua.
    [0023]
    Il termine "emulsione" si riferisce a una miscela di due o più liquidi immiscibili (non miscelabili). Un liquido (la fase dispersa) è disperso nell'altro (la fase continua). Le emulsioni possono essere emulsioni olio in acqua o emulsioni acqua in olio.
    [0024]
    Il termine "gel" o "gelatina" si riferisce a materiali solidi, gelatinosi costituiti da un sistema reticolato sostanzialmente diluito, che non presenta flusso quando è allo stato stazionario. In peso, i gel sono per lo più liquidi, ma si comportano come solidi a causa di una rete reticolata tridimensionale all'interno del liquido.
    [0025]
    Il termine "agente gelificante" si riferisce ai materiali utilizzati per addensare e stabilizzare soluzioni liquide, emulsioni e sospensioni. Si dissolvono nella fase liquida come una miscela colloidale che forma una struttura interna conferendo al gel risultante un aspetto di materia solida, pur essendo per lo più composto da un liquido. Gli agenti gelificanti sono molto simili agli addensanti.
    [0026]
    Come usato nel presente documento, il "materiale didattico" include una pubblicazione, una registrazione, un diagramma o qualsiasi altro mezzo di espressione che può essere utilizzato per comunicare l'utilità delle composizioni dell'invenzione nel kit per effettuare alleviamento, inibizione, miglioramento, riduzione o sollievo delle varie malattie o disturbi qui citati. Facoltativamente, o alternativamente, il materiale didattico può descrivere uno o più metodi per alleviare le malattie oi disturbi in una cellula o in un tessuto di un soggetto. Il materiale didattico del kit dell'invenzione può, per esempio, essere apposto su un contenitore che contiene la cellulasi dell'invenzione o essere spedito insieme ad un contenitore che contiene la cellulasi. In alternativa,
    [0027]
    Il termine "isolato" si riferisce a uno o più composti che sono o non sono associati a una o più proteine ​​o a uno o più componenti cellulari associati al composto in vivo.
    [0028]
    Il termine "lozione" si riferisce a una preparazione topica di viscosità da bassa a media.
    [0029]
    Il termine "malattia delle unghie" o "condizione delle unghie" si riferisce a qualsiasi infezione, deformazione, ispessimento, scolorimento o infiammazione dell'unghia o dell'unghia del piede. L'onicomicosi (nota anche come "onicomicosi dermatofitica", "tigna dell'unghia" e "tinea unguium") è oggi la malattia numero uno diagnosticata e trattata dai podologi. È presente nel 2 fino al 5% della popolazione. È stato riferito che fino al 70 percento della popolazione ha recuperato funghi dai piedi. I patogeni responsabili dell'onicomicosi includono dermatofiti, Candida e muffe non dermatofitiche, in particolare membri della generazione di muffe Scytalidium (nome recentemente cambiato in Neoscytalidium ), Scopulariopsis e Aspergillus. Gli agenti patogeni attaccano l'unghia, prosperando grazie alla cheratina, la sostanza proteica dell'unghia. Quando i minuscoli organismi prendono piede, l'unghia può diventare più spessa, marrone-giallastra o di colore più scuro e puzzare. I detriti possono accumularsi sotto la lamina ungueale, spesso compaiono segni bianchi sulla lamina ungueale e l'infezione è in grado di diffondersi ad altre unghie dei piedi, alla pelle o alle unghie. Come qui descritto, la malattia delle unghie può accompagnare i sintomi di Morgellons e/o Morgellons.
    [0030]
    Il termine "unguento" si riferisce a una preparazione viscosa, omogenea e semisolida utilizzata localmente su una varietà di superfici corporee, come la pelle e le mucose dell'occhio (un unguento oculare), la vagina, l'ano e il naso.
    [0031]
    Come usato qui, "somministrazione parenterale" di una composizione farmaceutica include qualsiasi via di somministrazione caratterizzata dalla rottura fisica di un tessuto di un soggetto e somministrazione della composizione farmaceutica attraverso la rottura nel tessuto. La somministrazione parenterale include quindi, ma non è limitata a, la somministrazione di una composizione farmaceutica mediante iniezione della composizione, mediante applicazione della composizione attraverso un'incisione chirurgica, mediante applicazione della composizione attraverso una ferita non chirurgica che penetra nei tessuti, e simili In particolare, la somministrazione parenterale è contemplata per includere, ma non è limitata a, tecniche di infusione sottocutanea, intraperitoneale, intramuscolare, intrasternale e di infusione dialitica renale.
    [0032]
    Il termine “pasta” si riferisce ad una forma farmacologica costituita da una base grassa, acqua, ed almeno una sostanza solida in cui è sospeso un particolato solido.
    [0033]
    La frase "farmaceuticamente accettabile" indica un veicolo, veicolo, diluente, eccipiente e/o sale compatibile con gli altri ingredienti della formulazione e non dannoso per il destinatario. Veicoli o veicoli farmaceuticamente accettabili adatti includono matrici polimeriche, acqua distillata o purificata sterile, soluzioni isotoniche come soluzioni isotoniche di cloruro di sodio o acido borico, soluzione salina tamponata con fosfato (PBS), glicole propilenico e glicole butilenico. Altri costituenti veicolari adatti includono nitrato fenilmercurico, solfato di sodio, solfito di sodio, fosfato di sodio e fosfato monosodico. Ulteriori esempi di altri ingredienti veicolari adatti includono alcoli, grassi e oli, polimeri, tensioattivi, acidi grassi, oli siliconici, umettanti, idratanti, modificatori di viscosità, emulsionanti e stabilizzanti. Le composizioni possono contenere anche sostanze ausiliarie, cioè agenti antimicrobici come clorobutanolo, parabeni o composti organici mercuriali; e agenti di regolazione del pH come idrossido di sodio, acido cloridrico o acido solforico. La composizione finale dovrebbe essere sterile, essenzialmente priva di particelle estranee e avere un pH che consenta una stabilità ottimale del farmaco.
    [0034]
    "Malattie della pelle" o "disturbi della pelle" sono definite come qualsiasi malattia o disturbo della pelle o delle membrane mucose, inclusi, ma non limitati a, Morgellons, acne (ad esempio, Propionibacterium acnes), piede d'atleta, afte, carbonchi, candidosi ( inclusi, ma non limitati a, orale, vaginale, del pene, area del pannolino (dermatite da pannolino) e nelle pieghe della pelle (intertrigine candidale)), vaginite batterica, vaginosi (batterica, protozoica, fungina inclusa la candidaalbicans; Gardnerella vaginale; Trichomonas vaginalis), cellulite, herpes labiale, forfora, dermatite (inclusa, ma non limitata a, dermatite atopica, dermatite da contatto, dermatite serborroica, crosta lattea, dermatite nummulare, dermatite periorale e dermatite erpetiforme, eritema), eczema multiforme, foruncoli, follicolite, impetigine, infezione (incluse, ma non limitate a, infezioni da streptococco), infezione da pidocchi (pidocchi della testa, pidocchi del corpo, pidocchi granchi/pubici), infezioni fungine. Malattia di Ritter, dermatofitosi (causata da tinea pedis, tinea unguium, tinea corporis, tinea cruris, tinea manuum, tinea capitis, tinea barbae, tinea faciei e tinea versicolor), infezione da protozoi, tricomicosi o eruzioni bollose vescicolari e infezioni e infestazioni da mosche (mosconi, flebotomi, flebotomi, beccaccini,
    Il piede d'atleta (noto anche come tigna del piede e tinea pedis) è un'infezione fungina della pelle che provoca desquamazione, desquamazione e prurito delle aree colpite. È causata da funghi del genere Trichophytoned è tipicamente trasmesso in aree umide dove le persone camminano a piedi nudi, come docce o stabilimenti balneari. Sebbene la condizione colpisca tipicamente i piedi, può diffondersi ad altre aree del corpo, incluso l'inguine. Il piede dell'atleta provoca sigillatura, desquamazione e prurito della pelle colpita. Possono anche verificarsi vesciche e pelle screpolata, che portano a tessuto grezzo esposto, dolore, gonfiore e infiammazione. L'infezione batterica secondaria può accompagnare l'infezione fungina. Se l'infezione fungina si diffonde ad altre aree del corpo, come l'inguine, di solito viene chiamata con un nome diverso, come tinea corporis sul corpo o sugli arti e tinea cruris (jock itch o dhobi itch) per un'infezione di l'inguine.
    [0036]
    derivato da Poison Ivy o Poison Oak, rasatura, forfora, nei pigmentati, cheratoderma palmoplantare puntato, condizioni interne incluse ma non limitate a insufficienza renale (uremia), malattie del fegato incluse ma non limitate a epatite, malattie della tiroide comprese sia iper- che ipo- livelli di ormone tiroideo, disturbi del sangue inclusi ma non limitati a linfomi, anemia sideropenica, diabete mellito, ittero, policitemia vera, colestasi, mieloma multiplo, malattia di Hodgkin, condizioni neurologiche inclusi ma non limitati a nervi schiacciati e nevralgia post-erpetica e malattie infettive incluso ma non limitato alla malattia di Lyme e all'HIV. In altre forme di realizzazione, i composti dell'invenzione sono usati per trattare sintomi aggiuntivi associati alle condizioni patologiche qui descritte. nei pigmentati, cheratoderma palmoplantare puntato, condizioni interne che includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, insufficienza renale (uremia), malattie del fegato comprese, a titolo esemplificativo, epatite, malattie della tiroide inclusi livelli di ormoni tiroidei sia iper che ipo, disturbi del sangue inclusi, a titolo esemplificativo, i linfomi , anemia sideropenica, diabete mellito, ittero, policitemia vera, colestasi, mieloma multiplo, malattia di Hodgkin, condizioni neurologiche inclusi ma non limitati a nervi schiacciati e nevralgia post-erpetica e malattie infettive incluse ma non limitate alla malattia di Lyme e all'HIV. In altre forme di realizzazione, i composti dell'invenzione sono usati per trattare sintomi aggiuntivi associati alle condizioni patologiche qui descritte. nei pigmentati, cheratoderma palmoplantare puntato, condizioni interne che includono ma non si limitano a insufficienza renale (uremia), malattie del fegato che includono ma non si limitano a epatite, malattie della tiroide che includono livelli di ormoni tiroidei sia iper che ipo, disturbi del sangue inclusi ma non limitati a linfomi , anemia sideropenica, diabete mellito, ittero, policitemia vera, colestasi, mieloma multiplo, malattia di Hodgkin, condizioni neurologiche inclusi ma non limitati a nervi schiacciati e nevralgia post-erpetica e malattie infettive incluse ma non limitate alla malattia di Lyme e all'HIV. In altre forme di realizzazione, i composti dell'invenzione sono usati per trattare sintomi aggiuntivi associati alle condizioni patologiche qui descritte. condizioni interne inclusi ma non limitati a insufficienza renale (uremia), malattie del fegato inclusi ma non limitati a epatite, malattie della tiroide inclusi livelli di ormone sia iper che ipo-tiroideo, disturbi del sangue inclusi ma non limitati a linfomi, anemia da carenza di ferro, diabete mellito , ittero, policitemia vera, colestasi, mieloma multiplo, malattia di Hodgkin, condizioni neurologiche inclusi ma non limitati a nervi schiacciati e nevralgia post-erpetica e malattie infettive inclusi ma non limitati a malattia di Lyme e HIV. In altre forme di realizzazione, i composti dell'invenzione sono usati per trattare ulteriori sintomi associati alle condizioni patologiche qui descritte. condizioni interne inclusi ma non limitati a insufficienza renale (uremia), malattie del fegato inclusi ma non limitati a epatite, malattie della tiroide inclusi livelli di ormone sia iper che ipo-tiroideo, disturbi del sangue inclusi ma non limitati a linfomi, anemia da carenza di ferro, diabete mellito , ittero, policitemia vera, colestasi, mieloma multiplo, malattia di Hodgkin, condizioni neurologiche inclusi ma non limitati a nervi schiacciati e nevralgia post-erpetica e malattie infettive incluse ma non limitate alla malattia di Lyme e all'HIV. In altre forme di realizzazione, i composti dell'invenzione sono usati per trattare ulteriori sintomi associati alle condizioni patologiche qui descritte. malattie del sangue inclusi ma non limitati a linfomi, anemia da carenza di ferro, diabete mellito, ittero, policitemia vera, colestasi, mieloma multiplo, malattia di Hodgkin, condizioni neurologiche inclusi ma non limitati a nervi schiacciati e nevralgia post-erpetica e malattie infettive inclusi ma non limitati alla malattia di Lyme e all'HIV. In altre forme di realizzazione, i composti dell'invenzione sono usati per trattare ulteriori sintomi associati alle condizioni patologiche qui descritte. malattie del sangue inclusi ma non limitati a linfomi, anemia da carenza di ferro, diabete mellito, ittero, policitemia vera, colestasi, mieloma multiplo, malattia di Hodgkin, condizioni neurologiche inclusi ma non limitati a nervi schiacciati e nevralgia post-erpetica e malattie infettive inclusi ma non limitati alla malattia di Lyme e all'HIV. In altre forme di realizzazione, i composti dell'invenzione sono usati per trattare sintomi aggiuntivi associati alle condizioni patologiche qui descritte.
    [0037]
    Il termine "soluzione" si riferisce a un sistema all'equilibrio chimico in cui un soluto (liquido, solido o gas) è disciolto in un solvente liquido. In alcune forme di realizzazione, l'invenzione include l'applicazione di una soluzione di cellulasi sulla pelle. In forme di realizzazione preferite, la cellulasi è presente in forma particellare solida prima di essere disciolta in un solvente. Nelle forme di realizzazione preferite, il solvente è acqua. I soluti particellari solidi contemplati per l'uso nella presente invenzione includono una gamma di dimensioni delle particelle, da granulare a fine a micronizzata.
    [0038]
    Il termine "spray" si riferisce a una raccolta di gocce liquide e al gas circostante trascinato. Il termine "misuratore a spruzzo" si riferisce a un dispositivo che aiuta a fornire una quantità specifica di un farmaco (come la cellulasi) fornendo una breve esplosione di gocce liquide e il gas circostante trascinato. Il termine "sospensione spray" si riferisce a una sospensione di un agente attivo (come la cellulasi) in un liquido tale da poter essere spruzzato su una superficie (come la pelle) come una sospensione dell'agente attivo in gocce molto piccole di liquido trascinato nel gas circostante.
    [0039]
    I termini "soggetto" e "paziente" utilizzati nel presente documento includono mammiferi, come gli esseri umani. I mammiferi includono anche, ma non sono limitati a, animali da fattoria, animali sportivi e animali domestici. Gli animali domestici includono, ma non sono limitati a, cani e gatti.
    [0040]
    Un "tensioattivo" o "agente tensioattivo" si riferisce a un composto organico che riduce la tensione superficiale quando disciolto in acqua o soluzioni acquose. In un'emulsione, un tensioattivo conterrà una porzione idrofila e una porzione lipofila mediante la quale agisce per ridurre la tensione superficiale delle superfici tra fasi immiscibili. Funzionalmente, nelle applicazioni dermatologiche, i tensioattivi includono agenti emulsionanti, agenti umettanti, agenti detergenti, potenziatori di schiuma e agenti solubilizzanti. Un tensioattivo è qualsiasi composto non ionico, anionico, cationico o zwitterionico (ad es., inclusi, a titolo esemplificativo, betaina (ad es. cocamidopropil betaina), detergenti e amminoacidi) di peso molecolare da moderato ad alto (ad esempio da circa 100 a 300.000 Dalton) per cui una porzione significativa della molecola è idrofila e una porzione significativa è lipofila.
    [0041]
    Con il termine “sospensione” si intende una miscela in cui le particelle fini sono sospese in un fluido dove sono sostenute dal galleggiamento; così come una miscela in cui le particelle fini sono più dense del fluido e non sono supportate dalla galleggiabilità.
    [0042]
    "Quantità terapeuticamente efficace" o "quantità efficace" intende includere una quantità di un composto descritto nel presente documento, o una quantità di una combinazione di composti descritti nel presente documento, per trattare o prevenire una condizione patologica (malattia o disturbo), o per trattare a almeno un sintomo della condizione patologica (malattia o disturbo) in, per esempio, un mammifero. La combinazione di composti può essere una combinazione sinergica. Synergy, come descritto ad esempio da Chou e Talalay, Adv. Regolazione enzimatica,22:27 (1984), si verifica quando l'effetto dei composti quando somministrati in combinazione è maggiore dell'effetto additivo dei composti quando somministrati da soli come singolo agente. Un effetto sinergico può essere dimostrato a concentrazioni subottimali dei composti. La sinergia può essere in termini di minore citotossicità, aumento dell'attività o qualche altro effetto benefico della combinazione rispetto ai singoli componenti. In alcune forme di realizzazione, la cellulasi dell'invenzione viene applicata o somministrata in combinazione con altri composti, come antinfettivi, antiparassitari, antivirali, antimicotici e antibatterici.
    [0043]
    Il termine "topico" si riferisce a qualsiasi superficie di un tessuto corporeo o di un organo. Una formulazione topica è quella che viene applicata a una superficie corporea, come un occhio, per trattare quella superficie o quell'organo. Le formulazioni topiche includono gocce liquide come colliri; creme, lozioni, spray, emulsioni e gel.
    [0044]
    Come utilizzato nel presente documento, "trattare" o "trattare" include (i) prevenire il verificarsi di una condizione patologica (ad es. una malattia o un disturbo) (ad es. profilassi); (ii) inibendo la condizione patologica o arrestandone lo sviluppo; (iii) alleviare la condizione patologica; e/o (iv) diminuire almeno un sintomo associato alla condizione patologica. In alcune forme di realizzazione dell'invenzione qui descritte, il "trattamento" può includere il miglioramento dei sintomi di Morgellons. Per "trattamento" si intende anche il miglioramento dell'aspetto della pelle, il miglioramento delle condizioni della pelle, la riduzione del prurito, la riduzione delle sensazioni di gattonare, bruciore o mordere sopra o sotto la pelle, la riduzione dell'infiammazione e la riduzione delle lesioni cutanee, indipendentemente dalla causa. Morgellons è stato associato e può essere un agente causale di sintomi sistemici tra cui artralgia articolare, affaticamento, disturbi del sonno, alterazioni della vista, confusione mentale e perdita di memoria. In alcune forme di realizzazione, le composizioni e i metodi qui descritti possono trattare i sintomi sistemici di Morgellons nonché i sintomi della pelle e delle unghie.
    (continua nel link sopra)

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    Attivazione mediata dall'olio di Moringa della via energetica cellulare alternativa nella terapia delle malattie
    https://patents.google.com/patent/US201102...0?oq=MORGELLONS

    Astratto
    Viene descritto un metodo conveniente per attivare la via dell'energia cellulare alternativa (ACE) che utilizza l'illuminazione a luce ultravioletta (UV) dell'olio estratto dalle foglie dell'albero di moringa oleifera . L' olio di foglie di moringa agisce come un "energico", un termine definito dall'inventore. L' olio di foglie di moringa di colore verde può essere applicato direttamente sulle aree della pelle o posizionato su una barriera impermeabile che viene posata sulla pelle. L'olio mostra una fluorescenza rossa quando è illuminato da lampade UV a vapore di mercurio o da luce solare intensa. Sbavatura della moringaolio di foglie su ampie aree della pelle in combinazione con l'illuminazione UV può essere utilizzato per l'attivazione sistemica della via ACE. La prova per l'attivazione sistemica di successo della via ACE include la comparsa di tessuti inducibili dalla luce UV diretta e fluorescenza del fluido corporeo in siti diversi da dove è stato applicato l'olio. La fluorescenza tissutale indotta è di colore più giallo-arancio, in contrasto con la fluorescenza marcatamente rossa dell'olio derivato dalle foglie di moringa illuminato dalla luce UV . Come mostrato in altri studi, si prevede che l'attivazione sistemica della via ACE porti a miglioramenti clinici in un'ampia gamma di malattie infettive, metaboliche e degenerative. Applicazione più limitata della moringa fluorescente a luce UVl'olio di foglie per le singole lesioni cutanee può essere utilizzato in alternativa per accelerare in modo specifico la guarigione delle lesioni cutanee localizzate. Gli esempi includono le infezioni virali, in cui è noto che i pigmenti ACE si accumulano normalmente.

    1 . È seguito un metodo per attivare la via dell'energia cellulare alternativa (ACE) in un soggetto umano o animale con carenza di energia ACE, comprendente le fasi di applicazione di olio derivato dalle foglie di un albero di moringa direttamente sulla pelle e/o sulla membrana mucosa del soggetto. mediante illuminazione a luce ultravioletta (UV) dell'olio per un tempo sufficiente per energizzare il percorso ACE del soggetto, come mostrato dallo sviluppo di fluorescenza inducibile UV diretta in aree del corpo, che non erano direttamente fluorescenti sotto l'illuminazione diretta della luce UV prima della terapia ; e allo scopo di accelerare la guarigione di un processo patologico che colpisce il soggetto.
    2 . Un metodo per attivare la via dell'energia cellulare alternativa (ACE) in un soggetto umano o animale carente di energia ACE, comprendente le fasi di applicazione di olio derivato dalle foglie di un albero di moringa su un materiale che viene posto sulla pelle o sulla membrana mucosa del soggetto, seguito dall'illuminazione con luce ultravioletta (UV) dell'olio per un tempo sufficiente per energizzare il percorso ACE del soggetto, come mostrato dallo sviluppo di fluorescenza inducibile UV diretta in aree del corpo, che non erano direttamente fluorescenti sotto l'illuminazione diretta della luce UV prima alla terapia; e allo scopo di accelerare la guarigione di un processo patologico che colpisce il soggetto.
    3 . Un metodo per attivare la via dell'energia cellulare alternativa (ACE) all'interno di una lesione localizzata sulla pelle o su una membrana mucosa, che comprende le fasi di applicazione di olio derivato dalle foglie di un albero di moringa direttamente sulla lesione o su un materiale che viene deposto sulla lesione, seguita dall'illuminazione con luce ultravioletta (UV) dell'olio per un tempo sufficiente a energizzare i pigmenti ACE all'interno della lesione, come mostrato dallo sviluppo di fluorescenza inducibile UV diretta all'interno della lesione localizzata che non era rilevabile prima della terapia; e allo scopo di accelerare la guarigione di un processo patologico che colpisce il soggetto.
    4 . Il metodo dirivendicazione 1 in cui le malattie che causano il deficit o l'inadeguatezza della via ACE sono presumibilmente causate da virus atipici (adattati allo stealth) privi di componenti antigenici in grado di attivare un'efficace risposta immunitaria cellulare antivirale e che si manifestano tipicamente con un alterato funzionamento del cervello.
    5 . Il metodo dirivendicazione 1 in cui la malattia è l'autismo o una malattia correlata, compresi i disturbi dell'apprendimento infantile e del comportamento.
    6 . Il metodo dirivendicazione 1 in cui la malattia è caratterizzata dalla formazione sulla pelle e sui capelli di pigmenti a energia cellulare alternativa (ACE) sotto forma di particelle e fibre e che è stata denominata malattia di Morgellon
    7 . Il metodo dirivendicazione 1 in cui la malattia è una malattia psichiatrica o neurologica.
    8 . Il metodo dirivendicazione 1 in cui la malattia è la sindrome da stanchezza cronica o una malattia correlata, compresa la fibromialgia e la depressione.
    9 . Il metodo dirivendicazione 1 in cui la malattia è causata dall'ipossia come accade in malattie come l'enfisema e l'anemia, che possono compromettere la capacità dell'organismo di generare energia cellulare attraverso le normali vie metaboliche.
    10 . Il metodo dirivendicazione 1 in cui la malattia è causata da un disturbo metabolico e/o da una carenza nutrizionale, che può compromettere la capacità dell'organismo di generare energia cellulare attraverso le normali vie metaboliche.
    11 . Il metodo dirivendicazione 4 in cui la malattia localizzata da trattare è causata dal virus dell'herpes simplex (HSV), dal virus dell'herpes zoster (HZV) o dal papillomavirus umano (HPV).
    12 . Il metodo dirivendicazione 4 in cui la malattia localizzata in trattamento è caratterizzata da infiammazione e comprende psoriasi, eczema della pelle e malattia parodontale delle gengive.



    Edited by Kill Dogma Revolution ! - 28/8/2021, 21:32
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    Terreni di coltura e metodi per la coltura di microrganismi
    https://patents.google.com/patent/US201600...1?oq=MORGELLONS
    US20160090571A1
    stati Uniti

    Applicazioni in tutto il mondo
    2015 WO noi
    Applicazione US14/871.544 eventi
    2014-09-30
    Priorità a US201462057712P
    2015-09-30
    Domanda presentata da Orior LLC
    2015-09-30
    Priorità a US14/871.544
    2015-09-30
    Assegnato a Orior, LLC
    2016-03-31
    Pubblicazione di US20160090571A1
    Stato
    Abbandonato

    Quello che si rivendica è:
    1 . Metodo per coltivare un microrganismo associato alla malattia di Morgellons, detto metodo comprendendo l'aggiunta del microrganismo a una soluzione comprendente ferro ferroso, zucchero e acqua.
    2 . Il metodo dirivendicazione 1 in cui la crescita del microrganismo è principalmente sotto forma di cocco.
    3 . Il metodo dirivendicazione 1 comprendente inoltre l'aggiunta di perossido di idrogeno alla soluzione.
    4 . Il metodo dirivendicazione 3 in cui la crescita del microrganismo è forma di cocco con concomitante crescita filamentosa.
    5 . Il metodo dirivendicazione 1 comprendendo inoltre l'esposizione della soluzione all'energia elettromagnetica a bassa frequenza.
    6 . Il metodo dirivendicazione 1 comprendente inoltre l'aggiunta di aria compressa alla soluzione.
    7 . Il metodo dirivendicazione 1 in cui il pH della soluzione viene mantenuto tra circa 3,5 e circa 5.
    8 . Il metodo dirivendicazione 1 comprendente inoltre la valutazione della crescita del microrganismo tramite esame microscopico, densità della coltura, conversione del ferro ferroso in ferro ferrico, spettrofotometria infrarossa e/o reazioni chimiche qualitative.
    9 . Composizione comprendente un microrganismo associato alla malattia di Morgellons in una soluzione comprendente ferro ferroso, zucchero e acqua.
    10 . La composizione dirivendicare 9 in cui la soluzione comprende inoltre perossido di idrogeno.
    11 . La composizione dirivendicare 9 in cui il pH della soluzione viene mantenuto tra circa 3,5 e circa 5.
    12 . Metodo per coltivare un microrganismo associato alla malattia di Morgellons, detto metodo comprendendo l'aggiunta del microrganismo a un mezzo di crescita solido comprendente agar e ferro ferroso.
    13 . Il metodo dirivendicare 12 in cui il mezzo di crescita solido comprende inoltre zucchero, brodo di patate o ferro ferroso mescolato con agar.
    14 . Il metodo dirivendicazione 13 in cui la crescita del microrganismo è principalmente sotto forma di cocco.
    15 . Il metodo dirivendicazione 13 in cui il mezzo di crescita solido comprende inoltre perossido di idrogeno.
    16 . Il metodo dirivendica 15 in cui la crescita del microrganismo è forma di cocco con concomitante crescita filamentosa.
    17 . Il metodo dirivendicare 12 in cui l'agar nel mezzo di crescita solido è nell'intervallo da circa 0,5 a 1,5% di soluzione.
    18 . Il metodo dirivendicare 12 comprendente inoltre la valutazione della crescita del microrganismo tramite esame microscopico, densità della coltura, conversione del ferro ferroso in ferro ferrico, spettrofotometria infrarossa e/o reazioni chimiche qualitative.
    19 . Composizione comprendente un microrganismo associato alla malattia di Morgellons in un terreno di crescita solido comprendente agar e ferro ferroso.
    20 . La composizione dirivendicare 19 in cui il mezzo di crescita solido comprende inoltre zucchero.
    21 . La composizione dirivendica 20 in cui il mezzo di crescita solido comprende inoltre perossido di idrogeno.
    22 . La composizione dirivendicare 19 in cui l'agar nel mezzo di crescita solido è nell'intervallo da circa 0,5 a 1,5% di soluzione.
    23 . Metodo per separare chimicamente proteine ​​e lipidi da un microrganismo associato alla malattia di Morgellons, detto metodo comprendendo:
    a) coltivare il microrganismo secondo il metodo di uno qualsiasi dei affermazioni 1attraverso 8 ;
    (b) preparare una soluzione comprendente il microrganismo e la bile;
    (c) miscelazione della soluzione di bile e microorganismo della fase (b) con un solvente non polare;
    (d) aggiungere un acido e un reagente colorante alla soluzione del passaggio (c);
    (e) miscelare la bile, il microrganismo e la miscela acida della fase (d); e
    (f) separare la soluzione del passaggio (e) in strati lipidici e proteici, in cui lo strato proteico è un precipitante sul fondo della soluzione e lo strato lipidico è nello strato o negli strati superiori della soluzione.
    24 . Il metodo dirivendicare 23 comprendente inoltre l'isolamento di una o più proteine ​​dallo strato proteico della fase (f) mediante diluizione progressiva del precipitante estratto.
    25 . Il metodo dirivendicare 24 comprendente inoltre la regolazione del pH del precipitante estratto da circa 3,5 a circa 5.
    26 . Il metodo dirivendicare 23 comprendendo inoltre l'isolamento di uno o più lipidi dallo strato lipidico della fase (f) tramite separazione dello strato lipidico dallo strato proteico seguita dalla separazione dei lipidi nello strato lipidico da eventuali residui di microorganismi.
    27 . Il metodo dirivendicare 26 in cui lo strato lipidico è separato dallo strato proteico tramite un imbuto separatore.
    28 . Il metodo dirivendicare 27 in cui i lipidi nello strato lipidico sono separati dai residui di microrganismi mediante l'aggiunta di uno o più solventi non polari.
    29 . Il metodo dirivendicare 27 in cui il solvente non polare è xilene.
    30 . Un metodo per inibire la crescita di un microrganismo associato alla malattia di Morgellons, detto metodo comprendendo il contatto del microrganismo con un inibitore scelto dal gruppo costituito da un antiossidante di n-acetil cisteina, glutatione, vitamina C e citrato di sodio in modo che la crescita del microrganismo sia inibito.

    RIFERIMENTO INCROCIATO ALLE APPLICAZIONI CORRELATE
    [0001]
    La presente domanda rivendica la priorità sulla domanda di brevetto provvisorio statunitense Ser. 62/057.712 intitolato "Metodi di coltura isolante e conservazione di un nuovo microrganismo e metodi di estrazione di lipidi e proteine ​​da essi", depositato il 30 settembre 2014, la cui descrizione è qui incorporata per riferimento nella sua interezza, come se fosse completamente qui esposto.
    SFONDO
    [0002]
    1. Campo dell'invenzione
    [0003]
    Le forme di realizzazione della presente invenzione sono generalmente correlate a metodi per isolare, coltivare e preservare un microrganismo associato alla malattia o condizione di Morgellons. Più specificamente, le forme di realizzazione della presente invenzione riguardano la coltura di un microrganismo aggiungendo il microrganismo a una coltura coerente con la presente divulgazione nonché metodi per isolare lipidi e/o proteine ​​da questo microrganismo.
    [0004]
    2. Descrizione dell'Arte Correlata
    [0005]
    Un fenomeno più comunemente indicato come malattia di "Morgellons" è una condizione caratterizzata da una serie di vari sintomi dermatologici e neuropsichiatrici. Questi sintomi possono includere piaghe deturpanti e sensazioni di gattonare sopra e sotto la pelle. Alcuni individui che hanno la malattia descrivono sintomi insoliti come strane fibre che spuntano attraverso la loro pelle o simili. Le piaghe e le lesioni della pelle ricordano più da vicino i morsi di insetti o ragni che sono peggiorati dai graffi. La malattia può presentare fibre o materiali solidi che emergono dalle piaghe. Morgellons è anche caratterizzato da artralgia articolare, affaticamento, disturbi del sonno, alterazioni della vista, confusione mentale e perdita di memoria. I Morgellon possono causare estremo disagio; nei casi più gravi può portare ad ansia, depressione e suicidio.
    [0006]
    Non esiste una cura nota per la malattia di Morgellons. Gli sforzi nella ricerca e nella comprensione delle origini e della patologia della malattia di Morgellons sono in corso. L'eziologia di Morgellons è molto controversa. Le comunità scientifiche e mediche devono ancora confermare un agente causale. Attualmente non è noto se e quali agenti infettivi causino Morgellons, in particolare perché la malattia assomiglia e viene spesso confusa con la parassitosi delirante.
    [0007]
    Oltre alle fibre e ai materiali solidi, le piaghe della malattia di Morgellons sono state associate a strutture filamentose visibili costituite da proteine ​​e lipidi. La forma primaria di crescita di queste strutture filamentose è una guaina filamentosa incapsulante, che si ritiene sia costituita principalmente da cheratina o altre sostanze e potrebbe essere simile alla crescita fungina. L'interno della guaina è costituito da una struttura sub-micronica che è caratterizzata a volte come una struttura simile a spirochete/batterica o simile alla clamidia ed è definita come Batteri Cross-Domain (CDB) o Cross Domain Organis. I batteri cross-domain ("CDB") o gli organismi cross-domain vengono classificati come la forma più primitiva di crescita dalle strutture filamentose. Per comprendere ulteriormente la patologia della malattia di Morgellons, è vantaggioso studiare questi microrganismi in uno stato più purificato. Tuttavia, nonostante gli enormi sforzi di ricerca, sono ancora in via di sviluppo metodi per isolare, coltivare e preservare questi microrganismi o parti di essi in uno stato altamente puro.
    [0008]
    Pertanto, vi è la necessità di metodi per isolare, coltivare e preservare questi nuovi microrganismi o parti di essi in connessione con la malattia di Morgellons in uno stato altamente puro. Oltre alla malattia di Morgellons, mezzi di coltura e metodi secondo forme di realizzazione della presente divulgazione possono anche essere usati per curare o trattare anche varie altre condizioni mediche.
    RIEPILOGO
    [0009]
    Le forme di realizzazione della presente divulgazione si riferiscono generalmente a mezzi di coltura e metodi per coltivare microrganismi, loro composizioni di microrganismi, metodi per isolare lipidi e/o proteine ​​dai microrganismi e metodi per inibire i microrganismi.
    [0010]
    Secondo forme di realizzazione della presente divulgazione, vengono forniti metodi per coltivare un microrganismo associato alla malattia di Morgellons, o simili. Alcuni metodi secondo forme di realizzazione della presente divulgazione possono includere l'aggiunta del microrganismo a una soluzione comprendente ferro ferroso, zucchero e acqua, o simili. In forme di realizzazione della presente divulgazione, viene divulgata una composizione che può includere un microrganismo associato alla malattia di Morgellons in una soluzione comprendente ferro ferroso, zucchero e acqua, o simili.
    [0011]
    In alcune forme di realizzazione della presente divulgazione, può essere fornito un metodo per coltivare un microrganismo associato alla malattia di Morgellons. Un metodo coerente con la presente divulgazione può includere l'aggiunta del microrganismo a un terreno di crescita solido comprendente agar e ferro ferroso. In forme di realizzazione della presente divulgazione, può essere fornita una composizione che include un microrganismo associato alla malattia di Morgellons in un mezzo di crescita solido comprendente agar e ferro ferroso, o simili.
    [0012]
    In alcune forme di realizzazione della presente divulgazione, possono essere forniti metodi per separare chimicamente proteine ​​e/o lipidi da un microrganismo associato alla malattia di Morgellons.
    [0013]
    In alcune forme di realizzazione della presente divulgazione, possono essere forniti metodi per inibire la crescita di un microrganismo associato alla malattia di Morgellons.
    DESCRIZIONE DETTAGLIATA
    [0014]
    Resta inteso che le forme di realizzazione della presente invenzione non sono limitate alle particolari metodologie, protocolli e simili, qui descritti in quanto possono variare. Si deve anche comprendere che la terminologia qui usata è usata allo scopo di descrivere soltanto forme di realizzazione particolari e non intende limitare l'ambito della presente invenzione. Se non diversamente definito, tutti i termini tecnici e scientifici qui utilizzati hanno lo stesso significato comunemente inteso da un ordinario esperto del ramo a cui appartiene la presente invenzione.
    [0015]
    Sebbene il trattamento della malattia di Morgellons, o simili, sia discusso in tutto, i mezzi di coltura e i metodi descritti qui possono essere usati per trattare anche varie altre condizioni. I mezzi di coltura e i metodi qui descritti non intendono essere limitati allo scopo di trattare la malattia di Morgellons.
    [0016]
    Come qui utilizzato, il termine "microorganismo" intende comprendere qualsiasi cellula singola o organismo microscopico multicellulare. In particolare, il termine microrganismo comprenderà tutti i procarioti, cioè i batteri e gli archei; e varie forme di eucarioti, comprendenti protozoi, funghi, alghe, piante microscopiche (ad es. alghe verdi) e animali come rotiferi e planari. Inoltre, questo termine può estendersi ad altri parassiti inclusi i nematodi. Questo termine intende anche includere i batteri tra domini (CDB) o organismi tra domini.
    [0017]
    La malattia o condizione di Morgellons, come qui utilizzata, è un disturbo inspiegabile che può essere caratterizzato da piaghe deturpanti e sensazioni di gattonare sopra e sotto la pelle. La malattia di Morgellons può presentare fibre o materiali solidi che emergono da queste piaghe. I malati possono avere lesioni cutanee che ricordano molto da vicino i morsi di insetti o ragni che sono peggiorate dai graffi. I siti più comunemente colpiti sono gli avambracci, la schiena, il torace, il viso, il cuoio capelluto e la parte inferiore delle gambe. Alcune delle lesioni possono essere infettate da germi che si trovano comunemente sulla pelle, ma queste infezioni potrebbero non essere la causa delle lesioni. I ricercatori dei Centers for Disease Control ("CDC") degli Stati Uniti hanno studiato campioni di pelle, sangue, urina e capelli, ma non hanno trovato prove che la malattia di Morgellons sia causata da un agente infettivo o da una sostanza nell'ambiente. I ricercatori non sono stati in grado di determinare se la malattia di Morgellons sia un nuovo disturbo o una forma di parassitosi delirante. Forme di realizzazione della presente invenzione possono includere metodi per isolare, coltivare e preservare il microrganismo allo scopo di trattare o curare la malattia di Morgellons, o simili.
    [0018]
    In accordo con le forme di realizzazione esemplificative qui presenti, è stato isolato e caratterizzato un microrganismo (che può essere indicato come il "complesso di Orior") che può essere associato alla malattia di Morgellons. Per "associato alla malattia o condizione di Morgellons", come qui usato, si intende che questo microrganismo può comprendere forme di crescita successive e visibili, specialmente quelle di natura filamentosa. La forma più primitiva di crescita di questo microrganismo è sub-micron, coccus e simil-batterica. La forma più primitiva di crescita può essere definita come un batterio incrociato ("CDB") a causa dei suoi peculiari modelli di crescita che sembrano incrociare i domini tradizionali della biologia, vale a dire gli Archaea, i batteri e gli Eukarya o ecdysozoa.
    [0019]
    La natura generale del microrganismo nella fase iniziale della crescita sembra essere parallela a quella dei batteri acidofili che producono filamenti gram-negativi ossidanti il ​​ferro ferroso. Potrebbe essere la più piccola unità di questo organismo in grado di crescere e riprodursi. La dimensione generale del microrganismo varia tra 0,5 e 1,0 micron, o una media di 0,6-0,8 micron. Man mano che cresce la sua morfologia cambia in struttura più filamentosa e talvolta spirocheta. Attraverso una crescita riuscita dal microrganismo, è stato osservato che la struttura formata dal cocco aveva proteine ​​​​e lipidi presenti.
    [0020]
    I lipidi e le proteine ​​presenti nel microrganismo sono stati estratti utilizzando i metodi qui descritti. Per estrarre lipidi e proteine, il microrganismo è stato prima isolato, coltivato e conservato in uno stato purificato. Vengono qui descritti metodi per isolare e coltivare questo microrganismo in uno stato altamente purificato in mezzi liquidi o solidi, che consentono la conservazione inerte a lungo termine dell'organismo. Il processo di coltura può essere scalabile e se necessario possono essere coltivate grandi quantità dell'organismo purificato allo stato primitivo. Vengono qui descritti anche metodi per isolare chimicamente ed estrarre lipidi e proteine ​​dal microrganismo coltivato.
    [0021]
    Si ritiene che questo microrganismo sia ampiamente distribuito nell'ambiente generale ed è stato identificato e isolato in una varietà di campioni. Questi campioni includono, ad esempio, campioni biologici umani (filamenti cutanei, sangue, urina, filamenti orali, produzione di biofilm), organi animali, piante coltivate, fonti di cibo e altri campioni ambientali. Il microrganismo può essere isolato mediante esame microscopico di campioni fisici. Il livello di ingrandimento richiesto per determinare in modo affidabile l'esistenza dell'organismo è di circa 3000× a 5000×. Una conferma dell'identificazione dell'organismo può essere effettuata con l'analisi spettroscopica a infrarossi di campioni fisici e colture sviluppate dall'organismo.
    [0022]
    È stata completata un'analisi qualitativa e analitica di alcuni lipidi estratti dal microrganismo. I lipidi sono una molecola biologica primaria all'interno di qualsiasi organismo vivente. Sono state identificate diverse caratteristiche principali ei risultati portano alla ribalta ulteriori proprietà insolite del microrganismo rispetto alla sua associazione con la malattia o la condizione di Morgellons. Alcune caratteristiche o fattori che sono stati identificati nel corso degli studi condotti includono: (1) i lipidi del microrganismo sembrano essere di natura altamente non polare; (2) i lipidi hanno un indice di rifrazione relativamente alto; (3) i lipidi sembrano essere composti, principalmente, da acidi grassi polinsaturi a lunga catena; (4) i lipidi sembrano supportare la combustione (cioè l'ossidazione) con facilità; (5) i lipidi sembrano reagire prontamente con gli alogeni, come lo iodio; (6) lo spettro della luce visibile della reazione lipide-iodio è unico e serve come ulteriore mezzo di identificazione e l'assorbanza di picco della reazione è a circa 498 nanometri; (7) si prevede che una parte significativa dei lipidi estratti provenga dalle membrane del microrganismo; e (8) possono esistere endotossine all'interno del microrganismo, per citarne alcune.
    [0023]
    La polarità può essere una proprietà che definisce una struttura molecolare ed è una misura della distribuzione delle cariche all'interno di una molecola. Le molecole non polari sono generalmente simmetriche nella loro natura con una tendenza verso una distribuzione uguale e simmetrica delle cariche. Le molecole polari, al contrario, sono solitamente di natura asimmetrica con le cariche sulla molecola distribuite in modo non uniforme. Le informazioni sulla polarità, quindi, forniscono una natura generalizzata per quanto riguarda la forma o la natura della molecola o della sostanza oggetto di studio.
    [0024]
    Gli acidi grassi sono un componente dominante di molti lipidi. Sono costituiti da un gruppo carbossilico attaccato a una catena idrocarburica. La lunghezza di questa catena può variare a seconda del particolare acido grasso coinvolto. Il gruppo carbossilico è di natura polare e quindi la distribuzione di carica su quel particolare gruppo funzionale è asimmetrica. Anche il gruppo carbossilico è di natura acida e questa è l'origine del nome degli acidi grassi che è legato a questa comune struttura lipidica.
    [0025]
    La catena idrocarburica che è attaccata al gruppo carbossilico è generalmente di natura non polare e serve a contrastare l'effetto polare del gruppo carbossilico. Pertanto, più il lipide è non polare, più è probabile che l'idrocarburo sia di lunghezza relativa maggiore. Una catena idrocarburica molto lunga (non polare) tenderà a dominare il carattere della molecola in questo caso e alla fine renderà la molecola meno polare.
    [0026]
    Questa relazione tra la polarità e la lunghezza della catena idrocarburica attaccata fornisce un'interpretazione della struttura della molecola lipidica. Alcuni lipidi sono più o meno polari di altri; un lipide altamente polare è indicativo di lunghe catene di idrocarburi all'interno dell'acido grasso. Più lungo è l'acido grasso, più è probabile che sia complessa la struttura lipidica o le interazioni con altre molecole. La struttura di qualsiasi molecola è importante, poiché la struttura può determinare la funzione.
    [0027]
    Negli studi di polarità del microrganismo, i lipidi sono stati miscelati con un solvente leggermente polare in una provetta. Dopo l'insediamento è rimasta una netta separazione. Al contrario, i lipidi si dissolvono molto più facilmente in una soluzione altamente polare. La conclusione specifica in questo caso potrebbe essere una forma lipidica che contiene catene di idrocarburi piuttosto estese.
    [0028]
    Un indice di rifrazione è una misura della capacità di una sostanza di piegare un'onda luminosa che la attraversa. È anche una misura della velocità della luce attraverso lo stesso materiale. È anche un'importante proprietà fisica che definisce una sostanza e la sua misurazione può essere effettuata con relativa facilità e con un costo modesto. Tabelle dell'indice di rifrazione per un'ampia varietà di sostanze, inclusi lipidi e oli sono facilmente disponibili per scopi di confronto.
    [0029]
    L'indice di rifrazione per i lipidi del microrganismo in esame misurato a 1.487 come media tra due diversi campioni. Lo strumento è stato calibrato con numerosi campioni di olio di confronto e ha funzionato in modo accurato e affidabile. L'errore stimato della misurazione era +/-0.001. La misura di 1.487 è un indice di rifrazione relativamente alto, soprattutto per quanto riguarda gli oli. Questa misurazione più elevata porta anche a interpretazioni significative.
    [0030]
    Ad esempio, esiste una relazione tra l'indice di rifrazione e il grado o stato di saturazione all'interno di un acido grasso o lipide. La proprietà del livello di saturazione (cioè, saturo vs. insaturo) di un lipide si esprime in termini di tipi di legame all'interno della molecola, un ulteriore aspetto della struttura.
    [0031]
    Un grasso saturo è uno in cui esiste un complemento completo di atomi di idrogeno attaccati. Un grasso saturo contiene solo singoli legami tra gli atomi di carbonio. Un grasso insaturo, al contrario, ha legami doppi (o superiori) tra gli atomi di carbonio e di conseguenza ci saranno meno atomi di idrogeno attaccati. Inoltre, si può fare una distinzione tra grassi monoinsaturi e grassi polinsaturi. In sostanza, un grasso mono-saturo ha un singolo doppio legame di carbonio all'interno della catena idrocarburica e un grasso polinsaturo ha più di un doppio legame di carbonio all'interno della catena.
    [0032]
    Più si può capire sulla struttura di una molecola biologica, più ci avviciniamo alla comprensione del comportamento, dell'interazione e della funzione di quella struttura molecolare.
    [0033]
    Esiste anche una relazione tra il grado di saturazione in un grasso e il 'numero di iodio'. Il numero di iodio è una misura del livello di assorbimento dello iodio da parte dei grassi e questo numero può essere utilizzato a sua volta per dedurre il grado di saturazione da parte di quello stesso lipide o grasso. Il metodo può essere utilizzato per determinare la qualità dei grassi. Il grado di saturazione dei grassi può influenzare i tassi di deterioramento degli alimenti e, a sua volta, influisce sull'economia dell'industria alimentare. Questo è un esempio di un'applicazione di forme di realizzazione della presente divulgazione che si estendono oltre i trattamenti per la malattia di Morgellons, o simili.
    [0034]
    In questo studio è stata stabilita una relazione tra l'indice di rifrazione di un lipide del microrganismo e il numero di iodio di quello stesso lipide. Un aumento del numero di iodio è indicativo di un più alto livello di insaturazione e parallelamente è stato riscontrato che un indice di rifrazione più elevato è fortemente correlato con un numero di iodio più elevato. In definitiva, una stima del numero di iodio più elevato indicherà un livello più elevato di insaturazione all'interno del lipide.
    [0035]
    In questo studio sono stati studiati diversi tipi di lipidi e la correlazione tra l'indice di rifrazione era forte (r=0.92, n=13). L'accuratezza del rifrattometro in uso è stata inclusa come parte dello studio. Il risultato di questo lavoro è che ora esiste un metodo praticabile per stimare il livello di saturazione relativa da una misurazione diretta dell'indice di rifrazione del lipide in studio. L'applicazione del modello di regressione lineare all'indice di rifrazione misurato (1,487) fornisce una stima del valore di iodio pari a 218. Questa grandezza per il valore di iodio stimato è estremamente elevata ed è di per sé significativa.
    [0036]
    La conclusione a cui si deve giungere da questo valore di iodio è significativa. Questo studio indica che il carattere del lipide può essere di un lipide altamente polinsaturo. Questo risultato è corroborante con l'interpretazione di una catena di acidi grassi relativamente lunga all'interno della struttura lipidica. Queste due interpretazioni si sostengono a vicenda. Le catene di idrocarburi lipidici dovrebbero essere lunghe con diversi doppi legami di carbonio lungo la catena. Questo, a sua volta, influenza la struttura poiché i doppi legami provocano una curvatura nella catena idrocarburica. Diversi doppi legami migliorano ulteriormente questa caratteristica.
    [0037]
    Inoltre, è molto più probabile che i doppi legami all'interno di una catena di idrocarburi producano reazioni chimiche. I lipidi con un alto valore di iodio sono più soggetti all'ossidazione e quindi hanno una maggiore probabilità di irrancidire (guastarsi). I lipidi ad alto livello di iodio hanno anche maggiori probabilità di produrre radicali liberi. Infine, i lipidi altamente polinsaturi hanno maggiori probabilità di polimerizzare (cioè "plastificare"). Ciascuno di questi impatti può causare ulteriori danni al corpo.
    [0038]
    Ci sono molti rischi per la salute associati ai grassi polinsaturi. Gli antiossidanti svolgono un ruolo nella mitigazione dell'eccessiva ossidazione del corpo, che può essere rilevante nel miglioramento delle influenze dannose dei grassi polinsaturi. Gli alogeni possono avere un impatto sulla tiroide e sul metabolismo.
    [0039]
    Questo studio indica che i lipidi del microrganismo possono essere altamente soggetti al processo di ossidazione. Il carattere dei lipidi è alquanto insolito rispetto all'ossidazione e, del resto, alla combustione. I lipidi estratti si infiammano facilmente. Secondo forme di realizzazione esemplificative della presente divulgazione, un metodo prevede il posizionamento di una piccola quantità dei lipidi in un vetro da orologio con un piccolo pezzo di carta che funge da stoppino. I lipidi del microrganismo bruciano facilmente e costantemente in queste condizioni e il comportamento è in qualche modo simile all'olio per lampade.
    [0040]
    A causa della natura biologica e apparente polinsaturo dei lipidi, si potrebbe fare un confronto con l'olio di balena. Gli oli di pesce e l'olio di balena condividono molte proprietà interessanti dei grassi altamente polinsaturi. In questo studio, lo stoppino è rimasto alla fine della combustione, dimostrando che l'olio stesso è la fonte primaria di combustibile all'interno della combustione. Questo studio ha anche dimostrato un fallimento di uno qualsiasi degli altri lipidi o oli testati nel supportare la combustione diretta.
    [0041]
    La combustione va di pari passo con l'ossidazione; qualcosa che brucia si ossida. In questo studio, di tutti gli altri oli testati in condizioni simili (circa 8 varietà di diverso grado di insaturazione), solo i lipidi del microrganismo hanno mostrato una facilità di combustione. Insieme al più alto indice di rifrazione trovato all'interno del gruppo che è stato esaminato, la drammatica esposizione della combustione del campione dimostra ulteriormente che il lipide del microrganismo è altamente insaturo e quindi soggetto a un'eccessiva ossidazione. Questa scoperta conferma l'eccessiva ossidazione all'interno del corpo che si verifica in associazione con la malattia o la condizione di Morgellons.
    [0042]
    Questo studio indica inoltre che l'eccessiva ossidazione all'interno del corpo è uno dei risultati più probabili previsti con la malattia o condizione di Morgellons. Diversi metodi sono stati utilizzati per determinare l'eccessiva ossidazione da coinvolgere. Uno è stato l'osservazione della crescita della coltura, per cui lo ione Fe+2 viene convertito in Fe+3 durante il processo di crescita. Visibilmente questo è rappresentato da un cambiamento di colore da una soluzione verdastra (caratteristica di Fe+2) ad una soluzione color ruggine (caratteristica di Fe+3). Inoltre, il recupero di Fe+3 è avvenuto direttamente dalle colture. I dati di uno studio in cui circa una dozzina di membri del pubblico, un sottoinsieme dei quali ha affermato di essere gravemente colpito dalla condizione di Morgellons, le scansioni di immagini del sangue inviate per l'analisi sono anche indicative di una probabile relazione tra lo stato di ossidazione del sangue (come indicato dal colore e dall'analisi spettrale del colore) e la gravità dei sintomi di Morgellons riportati. In questo studio, le immagini del sangue scansionate sono state elaborate con un'analisi spettrale del colore tramite il software NIH.
    [0043]
    Ci sono almeno due forme primarie di lipidi nel corpo, una per l'immagazzinamento di energia all'interno delle cellule e un'altra all'interno delle membrane della cellula, dove agiscono per incapsulare e proteggere la cellula. I grassi saturi hanno maggiori probabilità di essere associati allo stoccaggio di energia all'interno della cellula e i grassi insaturi hanno maggiori probabilità di essere associati alle membrane di una cellula. I fosfolipidi sono un'importante classe di lipidi che si trovano all'interno delle membrane cellulari. Il grado di insaturazione all'interno dei fosfolipidi varia, con una o entrambe le code con doppi legami di carbonio (il sito di ossidazione).
    [0044]
    L'ossidazione dei lipidi è indicata come perossidazione lipidica ed è particolarmente incline a verificarsi con i lipidi polinsaturi, come in questo studio. I fosfolipidi (un doppio strato) sono un costituente principale delle membrane cellulari e l'ossidazione di questi lipidi successivamente provoca danni alla cellula. La perossidazione lipidica è essenzialmente il furto di elettroni dai lipidi nelle membrane e si verifica come reazione a catena dei radicali liberi. L'ossidazione si verifica quando c'è un'eccessiva disponibilità di radicali liberi, o specie reattive dell'ossigeno. Il punto di ossidazione sarà la posizione del doppio legame, che si verifica in una posizione all'interno della coda dell'acido grasso insaturo.
    [0045]
    Come qui mostrato, questi microrganismi contengono al loro interno un grasso altamente polinsaturo e/o acidi grassi, che si prevede si presentino all'interno delle membrane del microrganismo. Il microrganismo può quindi essere soggetto o provocare perossidazione lipidica in presenza di radicali liberi. Questo processo, una volta avviato, è una reazione a catena e termina solo in presenza di opportuni antiossidanti, come la Vitamina E, la glutatione perossidasi, la transferrina (che lega il ferro libero), gli enzimi (come la catalasi), oltre ad altri. Anche la vitamina C e la NAC (N-acetil cisteina che agisce come precursore del glutatione) possono essere efficaci antiossidanti.
    [0046]
    In questo studio è stata osservata una reazione con uno degli alogeni, in questo caso lo iodio. Analogamente al caso della combustione, i lipidi dei microrganismi in studio erano gli unici lipidi (di circa otto in confronto) che mostravano una reazione pronunciata, ritenuta unica e caratteristica, con lo iodio. Lo iodio reagisce con i lipidi e questa è la base stessa del metodo del "numero di iodio" utilizzato come misura del livello di insaturazione del lipide. In questo studio è stata osservata la formazione di un complesso di iodio di colore rosso vivo, che si presentava solo all'interno di questa particolare forma lipidica in relazione ai numerosi tipi di campioni con cui è stata confrontata. La reazione del complesso colorato non si è verificata in modo simile a nessun altro campione lipidico esaminato. La natura del complesso può essere di un complesso ferro-lipidi-iodio o metallo di transizione.
    [0047]
    Utilizzando la spettroscopia della luce visibile, si è concluso che il complesso colorato formato ha una struttura che contiene numerosi doppi legami di carbonio. La spettroscopia della luce visibile è fortemente dipendente da ciò che viene chiamato coniugazione; la coniugazione è una struttura molecolare che si basa sull'alternanza di legami di carbonio singoli e doppi. Maggiore è il grado di coniugazione, maggiore è la lunghezza d'onda del colore che verrà assorbito. È particolarmente probabile che i cromofori si formino con composti che coinvolgono i metalli di transizione, come il ferro. Il colore del complesso si presta bene alla spettrometria della luce visiva e a un diagramma spettrale della formazione del complesso di microrganismi.
    [0048]
    In questo studio, l'assorbanza di picco si è verificata a circa 498 nanometri. Questo esame spettrale del complesso lipido-iodio è un metodo di identificazione per stabilire la presenza o l'esistenza di questa particolare forma lipidica di microrganismi. L'identificazione di un complesso ferro-lipide-iodio è stata ulteriormente corroborata da test per la rilevazione del ferro utilizzando il reagente 1,10 fenantrolina in combinazione con i lipidi in una soluzione leggermente polare. Questi test sono risultati positivi per la presenza dello ione Fe+2 all'interno dei lipidi del microrganismo. Questa scoperta è stata in coincidenza con l'uso significativo di ferro Fe+2 e il metabolismo da parte del microrganismo.
    [0049]
    Un polimero è una struttura molecolare composta da molte unità più piccole che si ripetono. Possono essere sintetici o naturali e di solito hanno una grande massa molecolare rispetto a quella dell'unità strutturale di base. Lattice e polistirolo sono esempi sia di un polimero naturale che sintetico. L'architettura e la lunghezza delle catene polimeriche influenzano fortemente le proprietà fisiche del polimero, come elasticità, punto di fusione e solubilità, tra le altre.
    [0050]
    La ragione per cui la polimerizzazione è rilevante per questo studio è che i lipidi insaturi sono inclini alla polimerizzazione. Maggiore è il grado di insaturazione, maggiore è la probabilità che avvenga la polimerizzazione. Ciò è dovuto all'ossidazione ai doppi legami di carbonio. Un esempio familiare di polimerizzazione è l'uso di olio di lino. L'olio di lino è un lipide altamente insaturo che viene applicato ai mobili come rivestimento protettivo; questo è uno dei cosiddetti “oli essiccanti”. Quando questo tipo di olio si deteriora (o si ossida), formerà un rivestimento più duro e protettivo sulla superficie del legno. Questo è un eccellente esempio dell'ossidazione di un olio o lipide altamente insaturo che produce un polimero. Come accennato, i polimeri possono variare ampiamente nelle loro proprietà fisiche e le materie plastiche sono un eccellente esempio aggiuntivo di polimeri sintetici.
    [0051]
    Si ritiene che la probabilità di polimerizzazione per il complesso lipidico del microrganismo sia elevata, poiché tutte le caratteristiche prerequisite sono presenti. Può essere altamente insaturo e quindi soggetto ad ossidazione. Pertanto, i lipidi del microrganismo possono produrre polimeri che, in generale, potrebbero causare danni se interni al corpo.
    [0052]
    I test condotti sul microrganismo indicano che sono Gram-negativi. Un test Gram-negativo è importante per i batteri in quanto indica almeno tre caratteristiche importanti. Questi includono che le pareti cellulari sono ricche di lipidi rispetto ai batteri Gram-positivi; che il test negativo indica la presenza di lipopolisaccaridi (LPS) o endotossine all'interno della parete cellulare; e che i batteri sono probabilmente batteri patogeni e associati a endotossine. Una cellula Gram-negativa è ricca di lipidi, mentre una cellula Gram-positiva ha un contenuto lipidico molto più basso. Il contenuto lipidico della parete cellulare Gram-negativa è di circa il 20-30%, che è molto alto rispetto alla parete cellulare Gram-positiva.
    [0053]
    In questo studio, il volume relativamente elevato di lipidi estratti dal microrganismo supporta il risultato del test Gram-negativo.
    [0054]
    Nella cellula Gram-negativa, lo strato di peptidoglicano è circa il 5-20% in peso secco della parete cellulare; nella cellula Gram-positiva lo strato di peptidoglicano è circa il 50-90% della parete cellulare in peso secco. Il peptidoglicano, noto anche come mureina, è un polimero costituito da amminoacidi e zuccheri. I batteri Gram-negativi sono generalmente più resistenti agli antibiotici rispetto ai batteri Gram-negativi. In considerazione della terminologia cross-domain attualmente in uso, gli archaea possono essere sia Gram-negativi che Gram-positivi. Una differenza tra le due forme, al di là del relativo contenuto lipidico e dello strato di peptidoglicano, è la presenza di lipopolisaccaridi (LPS) sui batteri Gram-negativi. LPS, o endotossine, provocano una forte risposta immunitaria negli animali.
    [0055]
    Non esistono standard normativi per i livelli di endotossine nell'ambiente. Le endotossine sono associate ad aumento di peso, obesità, infezioni gengivali e dentali e diabete. Esiste un legame con la sindrome da affaticamento cronico, così come con l'aterosclerosi, lo stress ossidativo, le condizioni croniche, le malattie cardiovascolari e il morbo di Parkinson. La condizione delle endotossine nel sangue è indicata come endotossiemia. Molti dei suddetti sintomi sono riportati anche nella malattia o condizione di Morgellons; questa somiglianza può essere indicativa di un legame tra Morgellons ed endotossine.
    [0056]
    In questo studio è stata condotta un'indagine a infrarossi sulla natura dei lipidi estratti. Per questo progetto è stato utilizzato uno spettrofotometro IR ed è stato ottenuto uno spettro molto chiaro. Lo spettro infrarosso è dominato da picchi nella regione di 3400 cm-1, 2900-3050 cm-1, 2000-2100 cm-1, 1450-1650 cm-1 e nella regione di 700 cm-1. I gruppi funzionali primari analizzati includevano alcani, alcheni, aromatici, alcoli e tiocianati. I fenoli polimerici e gli alcoli esistono come oggetto principale di indagine.
    [0057]
    Un'analisi dello spettro infrarosso dimostra che è fortemente dominato dalla combinazione e dalla presenza di gruppi funzionali carbonio-carbonio e carbonio-ossigeno a singolo e doppio legame. Tutte le valutazioni in questo studio sono altamente corroboranti l'una con l'altra e supportano la valutazione di un lipide altamente insaturo, e tutto ciò che ciò comporta, come comprendente una struttura centrale dell'estrazione del microrganismo che ha avuto luogo.
    [0058]
    Forme di realizzazione esemplificative della presente divulgazione forniscono un metodo o metodi per isolare e coltivare questo microrganismo in mezzi sia liquidi che solidi. In forme di realizzazione esemplificative, il microrganismo viene isolato e coltivato in uno stato altamente purificato. Per "altamente purificato" come qui utilizzato si intende che non vi è contaminazione visibile da parte di altri microrganismi. Alcuni di questi metodi consentono la conservazione inerte a lungo termine del microrganismo. I metodi dipendono dalla creazione di un ambiente di crescita altamente acido che includa un complesso di metalli di transizione con nutrienti specifici minimi aggiuntivi.
    [0059]
    Il processo di crescita può essere influenzato o potenziato con contributi aggiuntivi da iniezione di ossigeno e/o energie elettromagnetiche a corrente continua e alternata. Il metodo consente la sensibilità e/o l'inibizione del test di crescita sia in forma solida che liquida. Il processo di coltura è scalabile e se necessario possono essere coltivate grandi quantità dell'organismo purificato allo stato primitivo.
    [0060]
    In forme di realizzazione esemplificative, viene fornito un metodo per coltivare un microrganismo associato alla malattia di Morgellons che comprende l'aggiunta del microrganismo a una soluzione comprendente ferro ferroso, zucchero e acqua. In alcune forme di realizzazione, la crescita del microrganismo è principalmente sotto forma di cocco. In alcune forme di realizzazione, il metodo può anche includere l'aggiunta di perossido di idrogeno alla soluzione. In alcune forme di realizzazione, la crescita del microrganismo può includere la forma di cocco con concomitante crescita filamentosa. In forme di realizzazione esemplificative, il metodo può comprendere inoltre l'esposizione della soluzione a energia elettromagnetica a bassa frequenza e/o l'aggiunta di aria compressa alla soluzione. In alcune forme di realizzazione, il pH della soluzione viene mantenuto tra circa 3,5 e circa 5.
    [0061]
    In forme di realizzazione esemplificative, il metodo può anche comprendere la valutazione della crescita del microrganismo tramite esame microscopico, densità della coltura, conversione di ferro ferroso in ferro ferrico, spettrofotometria a infrarossi e/o reazioni chimiche qualitative.
    [0062]
    In alcune forme di realizzazione, viene fornita una composizione comprendente un microrganismo associato alla malattia di Morgellons in una soluzione comprendente ferro ferroso, zucchero e acqua. La soluzione può inoltre comprendere perossido di idrogeno e/o mantenere il pH della soluzione tra circa 3,5 e circa 5.
    [0063]
    In forme di realizzazione esemplificative, viene fornito un metodo per coltivare un microrganismo associato alla malattia di Morgellons che può includere l'aggiunta di un microrganismo a un mezzo di crescita solido comprendente agar e ferro ferroso. Il mezzo di crescita solido può inoltre comprendere zucchero, brodo di patate, ferro ferroso mescolato con agar e/o simili. La crescita del microrganismo è principalmente forma di cocco. In alcune forme di realizzazione, il mezzo di crescita solido può comprendere inoltre perossido di idrogeno. In alcune forme di realizzazione, la crescita del microrganismo può essere sotto forma di cocco con concomitante crescita filamentosa, o simili. In alcune forme di realizzazione, l'agar nel mezzo di crescita solido può essere nell'intervallo da circa 0,5 a 1,5% di soluzione. In alcune forme di realizzazione, il metodo può comprendere inoltre la valutazione della crescita del microrganismo tramite esame microscopico, densità della coltura,
    [0064]
    In alcune forme di realizzazione, viene fornita una composizione comprendente un microrganismo associato alla malattia di Morgellons in un mezzo di crescita solido comprendente agar e ferro ferroso. Il mezzo di crescita solido può inoltre comprendere zucchero. In alcune forme di realizzazione, il mezzo di crescita solido può comprendere inoltre perossido di idrogeno. In alcune forme di realizzazione, l'agar nel mezzo di crescita solido è nell'intervallo da circa 0,5 a 1,5% di soluzione.
    [0065]
    Le colture liquide e solide, quando cresciute nelle condizioni identificate qui descritte, sono altamente impermeabili alla contaminazione da altre forme di crescita. Le colture liquide e solide sono suscettibili di inibizione e test di sensibilità. L'acidità dell'ambiente di crescita è un fattore importante per ottenere una crescita di successo. Tuttavia, l'acidità da sola non è l'unica variabile che produce la crescita incontaminata e produttiva.
    [0066]
    In alcune forme di realizzazione, il test di sensibilità ai farmaci può essere supportato attraverso il monitoraggio delle zone di inibizione quando viene utilizzato il formato di agar. Pertanto, i test di sensibilità individuale possono essere eseguiti utilizzando questo formato per determinare il miglior trattamento clinico per i singoli pazienti. Questo può anche essere fatto in serie per determinare quando è stata controllata l'eliminazione dell'organismo e se è necessario modificare i regimi terapeutici in risposta alla resistenza emergente. Diversi antibiotici e agenti antifungini sono stati sottoposti a screening utilizzando questo metodo, nessuno dei quali ha dimostrato un effetto inibitorio visibile sulla crescita. In particolare, l'aggiunta di penicillina, ampicillina, eritromicina, neomicina, tetraciclina o ciprofloxacina alla soluzione non ha avuto effetti inibitori sulla crescita dell'organismo. In altri studi, Itraconazolo e Posaconazolo sono stati aggiunti ciascuno al terreno di coltura seguito dall'organismo. Nessuno dei due agenti antifungini ha dimostrato di inibire la crescita
    [0067]
    Secondo forme di realizzazione esemplificative, viene fornito un metodo per separare chimicamente proteine ​​e lipidi da un microrganismo associato alla malattia di Morgellons. Un metodo può comprendere la coltura del microrganismo secondo i metodi qui divulgati; preparare una soluzione comprendente il microrganismo e la bile; miscelazione della soluzione di bile e microrganismi con un solvente non polare; aggiungere un acido e un reagente colorante alla soluzione; (e) miscelare la bile, il microrganismo e la miscela acida; e (f) separare la soluzione in strati lipidici e proteici. Dopo la separazione, lo strato proteico è un precipitante sul fondo della soluzione e lo strato lipidico si trova nello strato o negli strati superiori della soluzione.
    [0068]
    In alcune forme di realizzazione, il metodo può comprendere inoltre l'isolamento di una o più proteine ​​dallo strato proteico tramite diluizione progressiva del precipitante estratto. In alcune forme di realizzazione, il metodo può comprendere la regolazione del pH del precipitante estratto da circa 3,5 a circa 5.
    [0069]
    In forme di realizzazione esemplificative, il metodo può comprendere inoltre l'isolamento di uno o più lipidi dallo strato lipidico tramite separazione dello strato lipidico dallo strato proteico seguita dalla separazione dei lipidi nello strato lipidico da eventuali residui di microorganismi. Uno strato lipidico può essere separato dallo strato proteico tramite un imbuto separatore.
    [0070]
    In alcune forme di realizzazione, i lipidi nello strato lipidico possono essere separati da qualsiasi residuo di microorganismi mediante l'aggiunta di uno o più solventi non polari, ad esempio xilene o simili. In alcune forme di realizzazione, un metodo per inibire la crescita di un microrganismo associato alla malattia di Morgellons può includere il contatto del microrganismo con un inibitore in modo da inibire la crescita del microrganismo. Esempi di inibitori includono, ma non sono limitati a, antiossidanti di n-acetil cisteina, glutatione, vitamina C e citrato di sodio.
    [0071]
    I seguenti esempi non limitativi sono forniti per illustrare ulteriormente forme di realizzazione della presente invenzione.
    ESEMPI
    Esempio 1
    Metodi di coltura
    [0072]
    Il microrganismo può essere coltivato in una varietà di terreni sia in forma liquida che solida. La forma solida della crescita sembra favorire sia la crescita primitiva che la successiva produzione di filamenti, mentre la forma liquida sembra enfatizzare la crescita sub-micronica del cocco
    [0073]
    Una forma di realizzazione presenta un ambiente liquido che comprende una miscela di acqua pura; una soluzione fertilizzante commerciale del complesso di metalli di transizione chelati (Ferri-Lome Liquid Iron) che è dominata dalla presenza di ferro ferroso, che include anche altri metalli in piccole quantità, come rame, manganese e zinco; fruttosio; sale; aria compressa indotta nella soluzione; incubazione con calore moderato a circa 80-120° F., e una combinazione di energia elettromagnetica a frequenza molto bassa (VLF) ed estremamente bassa (ELF) indotta nella soluzione. Un'ulteriore forma di realizzazione dell'invenzione include un ambiente liquido comprendente quanto segue: 500-1500 ml di acqua pura; 15-45 ml soluzione fertilizzante commerciale chelata complesso di metalli di transizione (ferti-lomé liquido ferro) che è dominato dalla presenza di ferro ferroso, e comprende anche altri metalli in piccole quantità, come rame, manganese e zinco; 10-30 ml di fruttosio; 0,75-2,25 ml di sale; aria compressa indotta nella soluzione; incubazione con calore moderato a circa 80-120° F. e una combinazione di energia elettromagnetica a frequenza molto bassa (VLF) e a frequenza estremamente bassa (ELF) indotta nella soluzione. In ancora un'altra forma di realizzazione, l'ambiente liquido comprende una miscela di 1000 mi di acqua pura; 30 ml di una soluzione fertilizzante commerciale del complesso chelato di metalli di transizione (Ferro liquido Ferti-Lome) che è dominata dalla presenza di ferro ferroso e include anche altri metalli in piccole quantità, come rame, manganese e zinco; 20 ml di fruttosio; 1,5 ml di sale; aria compressa indotta nella soluzione; incubazione con calore moderato a circa 80-120° F., e una combinazione di energia elettromagnetica a frequenza molto bassa (VLF) e a frequenza estremamente bassa (ELF) indotta nella soluzione. L'energia elettromagnetica (ELF-VLF) può influenzare la crescita della coltura, ma potrebbe anche non essere necessaria affinché avvenga una crescita sufficiente o sostanziale. Sia l'ossigeno che le aggiunte di energia elettromagnetica possono comprendere "miglioramenti variabili" o simili.
    [0074]
    Ci sono numerose variazioni sulla combinazione di cui sopra che possono anche avere un discreto successo con la crescita. Ad esempio, una soluzione di ferro ferroso (solfato di ferro) può essere utilizzata da sola con acqua e si può produrre crescita. In condizioni assolutamente minimaliste, la crescita è stata osservata nei soli campioni di acqua con un tempo sufficiente. I fattori aggiuntivi, come l'ossigeno e le variabili di energia elettromagnetica, sopra elencati sembrano aumentare la produzione di crescita, ma potrebbero non essere necessariamente necessari. In ancora un'altra ulteriore forma di realizzazione, brodo di patate può essere aggiunto alla coltura, specialmente in combinazione con ferro ferroso. Il microrganismo sembra crescere più favorevolmente in un ambiente acido, specialmente in combinazione con fonti di ferro ferroso. Il pH ottimale per la crescita è attualmente valutato tra circa 3,5 e 5,0, ma è preferibile tra circa 4,5.
    [0075]
    Un'altra forma di realizzazione dell'invenzione presenta un terreno di crescita solido per sviluppare la crescita dal microrganismo comprendente agar (nell'intervallo di soluzione allo 0,5%-1,5%, preferibilmente come soluzione all'1%), brodo di patate, complesso commerciale di metalli di transizione chelati (Ferti-Lome ), fruttosio e sale. In un'ulteriore forma di realizzazione, il mezzo di crescita solido comprende 50-150 ml di agar (nell'intervallo 0,5%-1,5% di soluzione, preferibilmente come soluzione all'1%), 5-15 ml di brodo di patate, 2,5-7,5 ml di metallo di transizione chelato commerciale complesso (Ferti-Lome), 1,5-4,5 ml di fruttosio e 0,15-0,45 ml di sale. In ancora un'altra forma di realizzazione, il mezzo di crescita solido comprende 100 ml di agar (in una soluzione all'1%), 10 ml di brodo di patate, 5 ml di complesso commerciale di metallo di transizione chelato (Ferti-Lome), 3 ml di fruttosio e 0,3 ml di sale. Tale miscela viene quindi sottoposta a incubazione con calore moderato a un intervallo di 80-120° F.
    [0076]
    In un'altra forma di realizzazione, è stato dimostrato che non è richiesta l'incubazione della soluzione. L'aumento del calore, tuttavia, sembra aiutare a limitare la crescita alla forma "coccus". Ci sono due forme primarie di crescita che si sviluppano, cocco e filamentosa. Coccus si verifica sempre per primo, filamentoso può svilupparsi a seconda del terreno di coltura è. Una forma di realizzazione di un mezzo di crescita che si verifica a temperatura ambiente per la crescita della forma principalmente di cocco comprende il microrganismo, 30 mi di acqua, 0,10 grammi di solfato ferroso e 0,25 grammi di zucchero (lo zucchero da tavola o il fruttosio sono ugualmente efficaci). Una forma di realizzazione di un mezzo di crescita che si verifica a temperatura ambiente per la crescita della forma di cocco con successiva crescita filamentosa concomitante comprende il microrganismo, 30 ml di acqua, 0,10 grammi di solfato ferroso, 0,25 grammi di zucchero (zucchero da tavola,
    [0077]
    Dopo un periodo di incubazione e l'essere sottoposto alle condizioni e all'ambiente di cui sopra, l'organismo esisterà in uno stato primitivo in numero relativamente elevato e in forma purificata. Il microrganismo può essere ulteriormente isolato mediante separazione per gravità dalla soluzione del mezzo di crescita e successivamente risciacquato in acqua pura. Questo processo può essere ripetuto fino a quando in una soluzione acquosa rimane solo la crescita concentrata di microrganismi. Il microrganismo risulta inerte, conservabile e trasportabile a temperatura ambiente in queste condizioni finali di isolamento e purificazione per un periodo di tempo relativamente lungo (almeno alcune settimane). Anche una forma di stoccaggio essiccata si è dimostrata efficace nel sostenere la vitalità della crescita.
    Esempio 2
    Isolamento di proteine ​​e lipidi
    [0078]
    Altre forme di realizzazione dell'invenzione descrivono metodi per isolare chimicamente le proteine ​​da questo microrganismo, che possono includere un processo a più stadi che prevede l'uso di sali biliari, soluzioni alcaline, incubazione, solventi non polari, agitazione, acidificazione, separazioni per gravità, diluizione, l'aggiunta di un complesso di metalli di transizione, agenti alcalinizzanti aggiuntivi e/o precipitazione. La proteina risultante è chimicamente inerte e può essere conservata per tempi relativamente lunghi.
    [0079]
    Una forma di realizzazione dell'invenzione riguarda un metodo a più fasi per isolare chimicamente la proteina dal microrganismo e può comprendere, ad esempio:
    1. Sviluppo della coltura di microrganismi;
    2. Preparazione di una soluzione di microrganismi biliari comprendente:
    un. 550 ml H 2 O riscaldata a circa 40° C.
    B. 20ml. Bile di bue in polvere o sale biliare di bue equivalente (es. NutnCology Bile di bue 500 mg capsule);
    C. 80 ml. microrganismo purificato, concentrato, stabilizzato per gravità all'interno dell'acqua; e
    D. Idrossido di sodio (NaOH).
    3. Miscelazione e miscelazione della soluzione di microrganismi biliari con un solvente non polare come lo xilene, in un alto livello di agitazione per circa cinque minuti:
    4. L'aggiunta di un acido e di un reagente alla soluzione;
    5. Miscelazione della miscela del complesso bile-microorganismo-acido sotto forte agitazione per circa cinque minuti; e
    6. Separazione della soluzione negli strati lipidici e proteici, in cui lo strato proteico si trova sul fondo della soluzione e lo strato lipidico si trova nello strato o negli strati superiori della soluzione.

    continua nel link sopra

    Astratto
    Vengono forniti metodi e terreni di coltura per la coltura di un microrganismo associato alla malattia di Morgellons. In forme di realizzazione esemplificative, vengono forniti metodi che possono includere l'aggiunta di un microrganismo associato alla malattia di Morgellons a una soluzione contenente ferro ferroso, zucchero e acqua o a un mezzo di crescita solido contenente agar e ferro ferroso. Sono anche fornite composizioni contenenti un microrganismo associato alla malattia di Morgellons, nonché metodi per isolare lipidi e proteine ​​da questo microrganismo e metodi per inibire la sua crescita.



    Edited by Kill Dogma Revolution ! - 28/8/2021, 17:30
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    Sistemi, composizioni e metodi di erogazione dell'aerosol (MORGELLONS)

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    2014-04-24
    Pubblicazione di US20140109899A1
    2015-02-03
    Pubblicazione di US8945605B2
    2015-02-03
    Domanda accolta
    Stato
    Attivo
    2032-06-07
    Scadenza anticipata


    A61K9/14 Forma particolata, ad es. polveri, Processi per la riduzione delle dimensioni di farmaci puri o dei prodotti risultanti, Nanoparticelle di farmaci puri

    Reclami (25)
    Nascondi dipendente
    1 - 22 . (annullato)
    23 . Un sistema per il trattamento di una malattia o condizione associata a uno dei polmoni di un soggetto comprendente:
    a) una formulazione farmaceutica comprendente una soluzione salina ipertonica e un agente tampone bicarbonato; e
    b) un dispositivo di erogazione di aerosol configurato per generare un aerosol comprendente la formulazione farmaceutica, il dispositivo di erogazione di aerosol comprendente una camera di trascinamento e una camera di selezione delle particelle;
    in cui l'aerosol ha un diametro medio di volume (VMD) da circa 0,5 um a circa 2,5 um e non vi è più del 10% di aerosol maggiore di 4 um in base alle quantità normalizzate di volume; e l'aerosol produce un'efficienza di deposizione maggiore di circa il 3% sulle superfici delle vie aeree polmonari tramite somministrazione transnasale e mantiene il pH fisiologico delle superfici delle vie aeree polmonari al momento del rilascio.
    24 . Un apparato comprendente:
    una camera di trascinamento che definisce un volume di trascinamento, la camera di trascinamento comprendente una porta di ingresso del gas, una porta di ingresso dell'aerosol e una porta di uscita, la porta di ingresso del gas configurata per accoppiare fluidicamente una sorgente di gas al volume di trascinamento, la camera di trascinamento configurata in modo tale che una velocità di un flusso di un gas all'interno del volume di trascinamento è inferiore a una velocità del flusso del gas all'interno della porta di ingresso del gas, la porta di ingresso dell'aerosol configurata per ricevere un aerosol in ingresso prodotto da un generatore di aerosol, la camera di trascinamento configurata in modo tale che a almeno una porzione dell'aerosol di ingresso è trascinata nel flusso del gas all'interno del volume di trascinamento per produrre un flusso di aerosol trascinato alla luce di uscita;
    un ugello in comunicazione fluidica con la luce di uscita della camera di trascinamento, l'ugello configurato per accelerare il flusso di aerosol trascinato; e
    una camera di selezione delle particelle comprendente una porta di accoppiamento della cannula configurata per essere accoppiata a una cannula nasale, la camera di selezione delle particelle configurata per ricevere il flusso di aerosol trascinato dall'ugello e produrre un flusso di aerosol in uscita, la camera di selezione delle particelle e l'ugello configurati collettivamente in modo tale che un il diametro mediano volumetrico del flusso di aerosol in uscita è inferiore al diametro mediano volumetrico dell'aerosol in ingresso.
    25 . L'apparato dirivendicare 24, in cui la luce di ingresso della camera di trascinamento ha un rapporto di espansione che entra nel volume di trascinamento di almeno due.
    26 . L'apparato dirivendicare 24, in cui l'ugello è costruito in pezzo unico con almeno una delle camere di trascinamento o di selezione delle particelle.
    27 . L'apparato dirivendicare 24, in cui la camera di trascinamento e la camera di selezione delle particelle sono costruite monoliticamente.
    28 . L'apparato dirivendicare 24, in cui la camera di selezione delle particelle definisce un percorso tortuoso all'interno del volume di selezione per produrre il flusso di aerosol in uscita.
    29 . L'apparato dirivendicare 24, in cui la camera di selezione delle particelle include un deflettore, l'ugello e il deflettore configurati in modo tale che una porzione delle particelle di aerosol trascinate colpisca il deflettore.
    30 . L'apparato dirivendicare 24, in cui:
    la camera di trascinamento definisce una prima luce di ricircolo configurata per ricevere una porzione fuoriuscita dell'aerosol in ingresso, la prima luce di ricircolo accoppiata fluidicamente al generatore di aerosol; e
    la camera di selezione delle particelle definisce una seconda luce di ricircolo configurata per ricevere una porzione fuoriuscita dal flusso di aerosol trascinato, la seconda luce di ricircolo accoppiata fluidicamente al generatore di aerosol.
    31 . L'apparato dirivendicare 24, in cui la camera di selezione delle particelle e l'ugello sono configurati collettivamente in modo tale che il diametro mediano volumetrico del flusso di aerosol in uscita sia sostanzialmente indipendente dal diametro mediano volumetrico dell'aerosol in ingresso.
    32 . L'apparato dirivendicare 24, in cui la camera di selezione delle particelle e l'ugello sono configurati collettivamente in modo tale che il diametro medio volumetrico del flusso di aerosol in uscita sia compreso tra circa un micron e circa due micron quando il diametro mediano volumetrico dell'aerosol in ingresso è compreso in un intervallo compreso tra circa due micron e circa sette micron.
    33 . L'apparato dirivendicare 24, in cui la camera di selezione delle particelle e l'ugello sono configurati collettivamente in modo tale che il diametro medio volumetrico del flusso di aerosol in uscita sia compreso tra circa un micron e circa due micron.
    34 . L'apparato dirivendicare 24, in cui la porta di accoppiamento della cannula include un ugello della cannula e una porzione di accoppiamento, un'area di flusso effettiva di un percorso di flusso definita da una parete interna dell'ugello della cannula essendo sostanzialmente uguale a un'area di flusso effettiva di un percorso di flusso definita da una parete interna della cannula nasale, la porzione di accoppiamento configurata per essere accoppiata alla cannula nasale in modo tale che la parete interna dell'ugello della cannula e la parete interna della cannula nasale formino una superficie sostanzialmente continua.
    35 . L'apparato dirivendicare 24, comprendente inoltre:
    la sorgente di gas, la sorgente di gas configurata per produrre il flusso di un gas all'interno del volume di trascinamento avente una variazione periodica della portata.
    36 . L'apparato dirivendicare 24, comprendente inoltre:
    una cartuccia in comunicazione di fluido con il generatore di aerosol, la cartuccia contenente un medicamento da cui viene prodotto l'aerosol in ingresso dal generatore di aerosol.
    37 . L'apparato dirivendicare 36, in cui il medicamento include soluzione salina ipertonica.
    38 . Un apparato comprendente:
    una camera di trascinamento che definisce un volume di trascinamento, la camera di trascinamento comprendente una porta di ingresso del gas, una porta di ingresso dell'aerosol e una porta di uscita, la porta di ingresso del gas configurata per accoppiare fluidicamente una sorgente di gas al volume di trascinamento, la porta di ingresso dell'aerosol configurata per ricevere un aerosol in ingresso prodotto da un generatore di aerosol, la camera di trascinamento configurata in modo tale che almeno una porzione dell'aerosol in ingresso sia trascinata in un flusso di un gas all'interno del volume di trascinamento per produrre un flusso di aerosol trascinato alla luce di uscita; e
    una camera di selezione delle particelle comprendente una porta di accoppiamento della cannula configurata per essere accoppiata a una cannula nasale, la camera di selezione delle particelle configurata per ricevere il flusso di aerosol trascinato dalla porta di uscita della camera di trascinamento e produrre un flusso di aerosol di uscita, la camera di selezione delle particelle configurata per estrarre una porzione dell'aerosol trascinato dal flusso di aerosol trascinato in modo tale che un diametro medio volumetrico del flusso di aerosol in uscita sia inferiore a un diametro mediano volumetrico dell'aerosol in ingresso,
    la porta di accoppiamento della cannula includendo un ugello della cannula e una porzione di accoppiamento, la porzione di accoppiamento configurata per essere accoppiata alla cannula nasale in modo tale che una parete interna dell'ugello della cannula e una parete interna della cannula nasale formino una superficie sostanzialmente continua.
    39 . L'apparato dirivendicare 38, comprendente inoltre:
    un ugello accoppiato fluidicamente alla luce di uscita della camera di trascinamento, l'ugello configurato per accelerare il flusso di aerosol trascinato tra la camera di trascinamento e la camera di selezione delle particelle,
    la camera di selezione delle particelle includendo un deflettore, l'ugello e il deflettore configurati in modo tale che una porzione dell'aerosol trascinato nel flusso di aerosol trascinato colpisca il deflettore.
    40 . L'apparato dirivendicare 38, in cui:
    la camera di trascinamento definisce una prima luce di ricircolo configurata per ricevere una porzione fuoriuscita dell'aerosol in ingresso, la prima luce di ricircolo accoppiata fluidicamente al generatore di aerosol; e
    la camera di selezione delle particelle definisce una seconda luce di ricircolo configurata per ricevere una porzione fuoriuscita dal flusso di aerosol trascinato, la seconda luce di ricircolo accoppiata fluidicamente al generatore di aerosol.
    41 . Un apparato comprendente:
    la prima luce di ricircolo accoppiata fluidicamente al generatore di aerosol tramite un primo percorso di ricircolo che esclude la camera di trascinamento; e
    una camera di selezione delle particelle comprendente una porta di accoppiamento della cannula configurata per essere accoppiata a una cannula nasale, la camera di selezione delle particelle configurata per ricevere il flusso di aerosol trascinato dalla porta di uscita della camera di trascinamento e produrre un flusso di aerosol di uscita, la camera di selezione delle particelle configurata per estrarre una porzione dell'aerosol trascinato dal flusso di aerosol trascinato in modo tale che un diametro mediano volumetrico del flusso di aerosol in uscita sia inferiore a un diametro mediano volumetrico dell'aerosol in ingresso, la seconda porta di ricircolo configurata per ricevere la porzione estratta dell'aerosol trascinato, la seconda porta di ricircolo accoppiata fluidicamente al generatore di aerosol tramite una seconda via di ricircolo che esclude la camera di trascinamento
    42 . L'apparato dirivendicazione 41, in cui:
    la luce di uscita include un ugello configurato per accelerare il flusso di aerosol trascinato tra la camera di trascinamento e la camera di selezione delle particelle; e
    la camera di selezione delle particelle include un deflettore, l'ugello e il deflettore configurati in modo tale che almeno una porzione della porzione estratta del flusso di aerosol trascinato colpisca il deflettore.
    43 . L'apparato dirivendicazione 41, in cui la porta di accoppiamento della cannula include un ugello della cannula e una porzione di accoppiamento, la porzione di accoppiamento configurata per essere accoppiata alla cannula nasale in modo tale che una parete interna dell'ugello della cannula e una parete interna della cannula nasale formino una superficie sostanzialmente continua.
    44 . L'apparato dirivendicazione 41, comprendente inoltre:
    una cartuccia in comunicazione di fluido con il generatore di aerosol, la cartuccia contenente un medicamento da cui viene prodotto l'aerosol in ingresso dal generatore di aerosol.
    45 . L'apparato dirivendicazione 41, in cui il medicamento include soluzione salina ipertonica.
    46 - 52 . (annullato)

    Descrizione
    RIFERIMENTO INCROCIATO ALLE APPLICAZIONI CORRELATE
    [0001]
    Questa domanda è una continuazione in parte della domanda di brevetto statunitense Ser. 13/491.275, intitolato "Metodi di trattamento", depositato il 7 giugno 2012, che rivendica la priorità dell'applicazione provvisoria statunitense Ser. 61/494.198, intitolato "Metodi di trattamento", depositato il 7 giugno 2011, domanda provvisoria statunitense Ser. 61/496.317, intitolato "Metodi di trattamento", depositato il 13 giugno 2011, e la domanda provvisoria statunitense Ser. 61/639.619, intitolato "Sistemi di erogazione di aerosol e metodi correlati", depositato il 27 aprile 2012, ciascuno dei quali è qui incorporato per riferimento nella sua interezza. Questa applicazione rivendica la priorità all'applicazione provvisoria statunitense Ser. 61/639.619, intitolato "Sistemi di erogazione di aerosol e metodi correlati", depositato il 27 aprile 2012, domanda provvisoria statunitense Ser. 61/639.599, intitolato "Sistemi di erogazione di aerosol e metodi correlati", depositato il 27 aprile, 2012, domanda provvisoria USA Ser. 61/733.249, intitolato "Sistemi e metodi di trattamento", depositato il 4 dicembre 2012, US Provisional Application Ser. 61/693.976, intitolato "Metodi di trattamento", depositato il 28 agosto 2012, e domanda provvisoria statunitense Ser. 61/734.084, intitolato "Metodi di trattamento", depositato il 6 dicembre 2012, ciascuno dei quali è qui incorporato per riferimento nella sua interezza.
    SFONDO
    [0002]
    Le forme di realizzazione divulgate si riferiscono generalmente a formulazioni di aerosol e dispositivi medici, sistemi e metodi per erogare gli stessi. Più in particolare, le forme di realizzazione divulgate riguardano composizioni, sistemi e metodi per somministrare farmaci per via transnasale nei polmoni.
    [0003]
    I farmaci aerosolizzati sono spesso usati per curare le persone che soffrono di malattie respiratorie. Ad esempio, un metodo noto per il trattamento della fibrosi cistica (CF) include il ripristino dell'idratazione alle superfici delle vie aeree interessate tramite l'inalazione di una soluzione di osmolita ipertonica, che attira acqua sulla superficie delle vie aeree. I metodi noti spesso somministrano una soluzione salina ipertonica (i-IS) al sette percento (7%). La reidratazione dello strato periciliare lubrificante (PCL) della superficie delle vie aeree facilita la rimozione del muco (MC) e, quindi, la rimozione degli agenti infettivi inalati.
    [0004]
    Metodi noti per l'erogazione di farmaci aerosolizzati comprendono l'inalazione di aerosol per via orale, cioè attraverso un boccaglio orale o un distanziatore inserito nella bocca del paziente. Alcuni sistemi noti per l'inalazione orale includono dispositivi nebulizzatori, come nebulizzatori a getto, nebulizzatori a rete vibrante o nebulizzatori ad ultrasuoni, o inalatori a dose misurata (MDI) o inalatori a polvere secca (DPI) per generare particelle di aerosol respirabili (ad esempio, particelle che sono <10 μm di diametro) da un medicinale liquido, sospensione e/o polvere secca. Tali sistemi e metodi noti per la somministrazione orale, tuttavia, presentano spesso un indesiderabile onere di tempo per il paziente. Ad esempio, alcuni sistemi noti richiedono 10-20 minuti per erogare una singola dose di farmaco. Per i soggetti con malattia polmonare cronica per i quali il regime di trattamento include più trattamenti aerosol giornalieri, il carico di tempo associato alla somministrazione orale di farmaci tramite nebulizzatori a getto può diventare notevole. Non è raro che i pazienti sottoposti a trattamento per la fibrosi cistica trascorrano 2-3 ore al giorno sui trattamenti raccomandati (Hume et al., Am J Respir Crit Care Med. 2007 Nov. 15; 176(10):957-69 Sawicki et al., J Cyst Fibros. 2009 marzo; 8(2):91-6).
    [0005]
    Inoltre, alcuni studi sui protocolli di trattamento per la fibrosi cistica hanno suggerito un aumento del numero di trattamenti al giorno e/o l'erogazione di maggiori quantità di sale. Ad esempio, due studi hanno descritto (1) gli effetti benefici a breve termine (due settimane) della soluzione salina ipertonica (HS) inalata quattro volte al giorno sulla funzione polmonare, sul MCC e sulla qualità della vita (Donaldson et al., N Engl J Med. 19 gennaio 2006; 354(3):241-50) e (2) i benefici a lungo termine (un anno) dell'inalazione di HS due volte al giorno sulla funzione di attrazione e sulla riduzione delle esacerbazioni polmonari (Elkins et al., N Engl J Med, 354(3):229-40 (2006)). Un confronto tra Donaldson e Elkins suggerisce che più sale viene erogato, maggiore è il beneficio nella funzione polmonare. In particolare, i soggetti nello studio Donaldson hanno mostrato un miglioramento medio della funzione polmonare (miglioramento di 147 ml del FEV1) con una somministrazione quattro volte al giorno (3,6 ml di 7% di HS predicevano la deposizione polmonare), che era circa il doppio del miglioramento ottenuto nello studio di Elkins ( Miglioramento di 68 ml in FEV1) con dosaggio BID (1,58 ml di 7% di HS prediceva la deposizione polmonare). Pertanto, poiché i regimi di trattamento vengono migliorati per massimizzare i benefici della somministrazione di HS, il carico di tempo associato alla somministrazione orale di farmaci tramite nebulizzatori a getto sarà probabilmente esacerbato.
    [0006]
    Oltre all'indesiderabile onere di tempo associato ai metodi noti per la somministrazione orale di farmaci aerosolizzati, i metodi noti di somministrazione periodica su periodi di tempo relativamente brevi (ad esempio, da 5 a 20 minuti per trattamento) determinano la somministrazione di farmaci come "boli" concentrati. che può essere indesiderabile. La somministrazione di farmaci come bolo porta ad un rapido aumento dell'agente terapeutico attivo nella posizione mirata in un breve periodo di tempo, spesso a livelli superiori alla concentrazione terapeutica necessaria. Allo stesso modo, la somministrazione del bolo può portare a un'elevata esposizione sistemica a tali agenti. Tali picchi di concentrazione locali e sistemici a seguito della somministrazione in bolo di aerosol inalati possono portare a profili di sicurezza e tollerabilità indesiderati, che possono impedire l'adozione della terapia nello standard di cura. Per esempio, e aumento dell'uso di insulina/ipoglicemizzanti orali a causa dell'esposizione sistemica. Pertanto, i corticosteroidi per via inalatoria non sono raccomandati per il trattamento generale della malattia polmonare CF (Flume et al, Am J Respir Crit Care Med. 2007 Nov. 15; 176(10):957-69). e aumento dell'uso di insulina/ipoglicemizzanti orali a causa dell'esposizione sistemica. Pertanto, i corticosteroidi per via inalatoria non sono raccomandati per il trattamento generale della malattia polmonare CF (Flume et al, Am J Respir Crit Care Med. 2007 Nov. 15; 176(10):957-69).
    [0007]
    In risposta all'elevato carico di tempo associato alla somministrazione orale e/o al desiderio di aumentare la massa di sale erogata, sono stati sviluppati alcuni nebulizzatori noti per erogare una dose di aerosol più rapidamente, come, ad esempio, entro due-cinque minuti. Sebbene tali sistemi e metodi noti possano ridurre leggermente la durata del trattamento, anche brevi somministrazioni di aerosol di diversi agenti terapeutici diversi più volte al giorno possono comportare un onere di trattamento significativo. Inoltre, come discusso sopra, alcuni agenti terapeutici potrebbero non essere adatti (efficaci e/o sicuri) per la somministrazione tramite un bolo aerosol erogato in brevi periodi.
    [0008]
    Ad esempio, è stata valutata la consegna fino al 12% di HS (Robinson et al., Thorax. 1997 ottobre; 52(10):900-3) e ha portato alla conclusione che concentrazioni di HS superiori al 7% non sono ben tollerate utilizzando metodi noti di somministrazione di aerosol. La mancanza di tollerabilità della terapia per l'HS può essere correlata ad alti tassi di emissione di massa di NaCl dal boccaglio del nebulizzatore, che porta ad un'elevata esposizione delle superfici orofaringee all'HS. Allo stesso modo, gli alti tassi di deposizione di massa di NaCl nel polmone possono portare a eventi avversi come oppressione toracica, tosse e diminuzioni acute della funzione polmonare (Elkins et al). Nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), alti tassi di rilascio di NaCl avviano il rilascio di istamina, che contribuisce allo spasmo delle vie aeree (Taube et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Nov. 15; 164 (10 Pt 1: 1810-5) A livello cellulare,1 O Supplemento 1, Pagina SI 8). Di conseguenza, l'uso di metodi noti per aumentare la velocità di erogazione di un medicamento aerosolizzato può essere indesiderabile.
    [0009]
    Altri metodi noti per somministrare farmaci aerosolizzati includono la somministrazione transnasale del medicamento aerosolizzato alle vie aeree interessate. Alcuni sistemi noti per la somministrazione transnasale includono una cannula nasale lunga e relativamente stretta, attraverso la quale viene trasportato il medicamento aerosolizzato. Tali sistemi e metodi noti per la somministrazione transnasale, tuttavia, spesso determinano un'indesiderata fuoriuscita e/o spruzzatura del medicamento mentre passa attraverso la cannula nasale.
    [0010]
    Inoltre, sistemi e metodi noti per la somministrazione transnasale spesso determinano efficienze di deposizione molto basse della deposizione di aerosol nel polmone a causa dell'impatto dell'aerosol nei passaggi nasali. Ad esempio, uno studio di Chua et al. hanno mostrato efficienze di deposizione complessive inferiori a circa il 3% (rispetto a efficienze di deposizione di circa il 15% o superiori per la somministrazione orale di farmaci aerosolizzati). In particolare, lo studio ha mostrato che solo lo 0,3% della dose emessa si è depositata nei polmoni nei bambini di età compresa tra 0,3 e 1,4 mesi; solo il 2,9% della dose emessa si deposita nei polmoni di soggetti pediatrici di età compresa tra 6,3 e 11,5 anni; e solo il 2,7% della dose emessa si deposita nei polmoni di soggetti dai 15 anni in su. (Vedi in generale H Chua et al., Eur. Respir. J.7, 2185-2191 (1994)). Più recentemente, Vecellio et al. ha riportato un'efficienza di deposizione polmonare del 3,7% basata sulla dose di un nebulizzatore nasale a getto sonico.
    [0011]
    Pertanto, esiste la necessità di composizioni, sistemi e metodi migliorati per somministrare farmaci per via transnasale nei polmoni.
    RIEPILOGO
    [0012]
    Le composizioni di medicamenti, i sistemi di somministrazione, l'apparato di somministrazione e i metodi di somministrazione sono descritti qui. In alcune forme di realizzazione, un apparato include una camera di trascinamento che definisce un volume di trascinamento. La camera di trascinamento include una luce di ingresso del gas, una luce di ingresso dell'aerosol e una luce di uscita. La porta di ingresso del gas è configurata per accoppiare fluidicamente una sorgente di gas al volume di trascinamento. La camera di trascinamento è configurata in modo tale che una velocità di un flusso di un gas all'interno del volume di trascinamento sia inferiore a una velocità del flusso del gas all'interno dell'apertura di ingresso del gas. La porta di ingresso dell'aerosol è configurata per ricevere un aerosol di ingresso prodotto da un generatore di aerosol. La camera di trascinamento è configurata in modo tale che almeno una porzione dell'aerosol di ingresso sia trascinata nel flusso del gas all'interno del volume di trascinamento per produrre un flusso di aerosol trascinato alla luce di uscita. L'apparato include anche un ugello in comunicazione fluidica con la luce di uscita della camera di trascinamento, dove l'ugello è configurato per accelerare il flusso di aerosol trascinato. L'apparato include inoltre una camera di selezione delle particelle comprendente una porta di accoppiamento della cannula che è configurata per essere accoppiata a una cannula nasale. La camera di selezione delle particelle è configurata per ricevere il flusso di aerosol trascinato dall'ugello e produrre un flusso di aerosol in uscita.
    BREVE DESCRIZIONE DEI DISEGNI
    [0013]
    FICO. 1 è un diagramma a blocchi schematico di un sistema di erogazione di aerosol secondo una forma di realizzazione.
    [0014]
    FICO. 2 è un'illustrazione schematica di un gruppo di preparazione di aerosol, secondo una forma di realizzazione.
    [0015]
    FICO. 3 è un'illustrazione schematica di un contenitore di medicamento, secondo una forma di realizzazione.
    [0016]
    FICO. 4 è un'illustrazione schematica di un gruppo di preparazione di aerosol, secondo un'altra forma di realizzazione.
    [0017]
    FICO. 5 è un'illustrazione schematica di un gruppo di preparazione di aerosol, secondo ancora un'altra forma di realizzazione.
    [0018]
    FICO. 6 è una vista prospettica di un sistema di erogazione di aerosol comprendente un gruppo di preparazione di aerosol, secondo alcune forme di realizzazione.
    [0019]
    FICHI. 7-8 sono viste laterali in sezione trasversale del sistema di erogazione dell'aerosol di FICO. 6.
    [0020]
    FICO. 9 è un'illustrazione schematica laterale in sezione trasversale di un deflettore di impatto in una camera di selezione delle particelle del sistema di erogazione dell'aerosol di FICO. 6.
    [0021]
    FICO. 10 è una vista prospettica parzialmente in spaccato del deflettore di impatto di FICO. 9.
    [0022]
    FICHI. 11-13 visualizzare distribuzioni granulometriche rappresentative misurate da uno strumento di diffrazione laser (Spraytech) per un nebulizzatore Aerogen Aeroneb™ Lab con soluzione salina ipertonica al 7%.
    [0023]
    FICHI. 14A-14C sono grafici della dimensione delle particelle di aerosol in funzione della probabilità normalizzata per il sistema di erogazione dell'aerosol di FICO. 6.
    [0024]
    FICHI. 15-16 sono disegni schematici di un sistema di erogazione di aerosol in un'unità portatile secondo alcune forme di realizzazione.
    [0025]
    FICHI. 17A-17B sono viste prospettiche di un contenitore di medicamento di FICO. 3, secondo una forma di realizzazione, avente porzioni asportate per mostrare i dettagli.
    [0026]
    FICO. 17C è una vista frontale del contenitore del medicinale di FICHI. 17A-17B.
    [0027]
    FICO. 18A è un'illustrazione schematica di un gruppo cannula nasale convenzionale della tecnica anteriore.
    [0028]
    FICHI. 18B-18RE sono illustrazioni schematiche di complessi di cannula nasale secondo alcune forme di realizzazione.
    [0029]
    FICHI. 19-20 sono grafici a barre della produzione di massa di NaCl per una camera di selezione delle particelle come mostrato in FICHI. 6-8, secondo alcune forme di realizzazione.
    [0030]
    FICHI. 21A-21Ee 22 A- 22 B sono illustrazioni schematiche di varie camere di trascinamento, secondo alcune forme di realizzazione.
    [0031]
    FICHI. 23A-23C sono illustrazioni schematiche di varie camere di selezione delle particelle, secondo alcune forme di realizzazione.
    [0032]
    FICHI. 24A-24B sono illustrazioni schematiche di varie camere di selezione delle particelle, secondo alcune forme di realizzazione
    [0033]
    FICHI. 25-27 sono illustrazioni schematiche di varie camere di selezione delle particelle, secondo alcune forme di realizzazione.
    [0034]
    FICHI. 28-29 sono grafici della portata per la sorgente di gas del sistema di erogazione dell'aerosol di FICHI. 5-8, quando azionato utilizzando metodi secondo alcune forme di realizzazione.
    [0035]
    FICO. 30 mostra la distribuzione delle dimensioni delle particelle in uscita dall'aerosol da un sistema secondo una forma di realizzazione che include una camera di compliance a valle di una pompa peristaltica.
    [0036]
    FICHI. 31-32 sono illustrazioni schematiche di giunzioni di biforcazione della cannula, secondo alcune forme di realizzazione.
    [0037]
    FICO. 33 è un'illustrazione della somministrazione transnasale di medicinali aerosolizzati nel(i) polmone(i) di un paziente, secondo alcune forme di realizzazione.
    [0038]
    FICHI. 34A-34Bsono grafici che illustrano le caratteristiche di prestazione di un complesso di preparazione di aerosol secondo una forma di realizzazione. In particolare,FICO. 34A è un grafico della distribuzione delle dimensioni delle particelle da un gruppo di preparazione dell'aerosol rispetto all'uscita da un nebulizzatore convenzionale. FICO. 34B è un grafico dell'uscita di aerosol contenente NaCl da un assieme di preparazione di aerosol secondo una forma di realizzazione.
    [0039]
    FICO. 35 è un'illustrazione schematica di un progetto di studio di sicurezza, tollerabilità ed efficienza di deposizione di fase 1, secondo alcune forme di realizzazione.
    [0040]
    FICO. 36 illustra modelli di deposizione da un gruppo di preparazione di aerosol secondo una forma di realizzazione rispetto a risultati simili di un nebulizzatore convenzionale.
    [0041]
    FICO. 37 è un grafico che illustra l'efficienza della deposizione polmonare basata sulla dose emessa e sui rapporti C/P per un gruppo di preparazione di aerosol secondo una forma di realizzazione rispetto a risultati simili di un nebulizzatore convenzionale.
    DESCRIZIONE DETTAGLIATA
    [0042]
    Le composizioni di medicamenti, i sistemi di somministrazione e i metodi di somministrazione sono descritti qui. In alcune forme di realizzazione, un apparato include una camera di trascinamento, un ugello e una camera di selezione delle particelle. La camera di trascinamento definisce un volume di trascinamento. La camera di trascinamento include una luce di ingresso del gas, una luce di ingresso dell'aerosol e una luce di uscita. La porta di ingresso del gas è configurata per accoppiare fluidicamente una sorgente di gas al volume di trascinamento. La camera di trascinamento è configurata in modo tale che una velocità di un flusso di un gas all'interno del volume di trascinamento sia inferiore a una velocità del flusso del gas all'interno dell'apertura di ingresso del gas. La porta di ingresso dell'aerosol è configurata per ricevere un aerosol di ingresso prodotto da un generatore di aerosol.
    [0043]
    L'ugello è in comunicazione fluidica con la luce di uscita della camera di trascinamento ed è configurato per accelerare il flusso di aerosol trascinato. La camera di selezione delle particelle è configurata per ricevere il flusso di aerosol trascinato dall'ugello e produrre un flusso di aerosol in uscita. La camera di selezione delle particelle include una porta di accoppiamento della cannula che è configurata per essere accoppiata a una cannula nasale. La camera di selezione delle particelle e l'ugello sono configurati collettivamente in modo tale che un diametro medio volumetrico del flusso di aerosol in uscita sia inferiore a un diametro mediano volumetrico dell'aerosol in ingresso.
    [0044]
    In alcune forme di realizzazione, un apparato include una camera di trascinamento e una camera di selezione delle particelle. La camera di trascinamento definisce un volume di trascinamento e comprende una luce di ingresso del gas, una luce di ingresso dell'aerosol e una luce di uscita. La porta di ingresso del gas è configurata per accoppiare fluidicamente una sorgente di gas al volume di trascinamento. La porta di ingresso dell'aerosol è configurata per ricevere un aerosol di ingresso prodotto da un generatore di aerosol. La camera di trascinamento è configurata in modo tale che almeno una porzione dell'aerosol di ingresso sia trascinata in un flusso di un gas all'interno del volume di trascinamento per produrre un flusso di aerosol trascinato alla luce di uscita.
    [0045]
    La camera di selezione delle particelle include una porta di accoppiamento della cannula che è configurata per essere accoppiata a una cannula nasale. La camera di selezione delle particelle è inoltre configurata per ricevere il flusso di aerosol trascinato dalla porta di uscita della camera di trascinamento e produrre un flusso di aerosol di uscita (ad esempio, alla porta di accoppiamento della cannula). La camera di selezione delle particelle è inoltre configurata per estrarre una porzione dell'aerosol trascinato dal flusso di aerosol trascinato in modo tale che un diametro medio volumetrico del flusso di aerosol in uscita sia inferiore a un diametro mediano volumetrico dell'aerosol in ingresso. L'apertura di accoppiamento della cannula include un ugello della cannula e una porzione di accoppiamento.
    [0046]
    In alcune forme di realizzazione, un apparato include una camera di trascinamento e una camera di selezione delle particelle. La camera di trascinamento definisce un volume di trascinamento e comprende una luce di ingresso del gas, una luce di ingresso dell'aerosol, una luce di uscita e una prima luce di ricircolo. La porta di ingresso del gas è configurata per accoppiare fluidicamente una sorgente di gas al volume di trascinamento. La porta di ingresso dell'aerosol è configurata per ricevere un aerosol di ingresso prodotto da un generatore di aerosol. La camera di trascinamento è configurata in modo tale che una prima porzione dell'aerosol di ingresso sia trascinata in un flusso di un gas all'interno del volume di trascinamento per produrre un flusso di aerosol trascinato alla luce di uscita. Una seconda porzione dell'aerosol in ingresso viene raccolta all'interno della camera di trascinamento. La prima porta di ricircolo è configurata per ricevere la seconda porzione dell'aerosol in ingresso,
    [0047]
    La camera di selezione delle particelle include una porta di accoppiamento della cannula che è configurata per essere accoppiata a una cannula nasale. La camera di selezione delle particelle è configurata per ricevere il flusso di aerosol trascinato dalla porta di uscita della camera di trascinamento e per produrre un flusso di aerosol di uscita (ad esempio, alla porta di accoppiamento della cannula). La camera di selezione delle particelle è inoltre configurata per estrarre una porzione dell'aerosol trascinato dal flusso di aerosol trascinato in modo tale che un diametro medio volumetrico del flusso di aerosol in uscita sia inferiore a un diametro medio volumetrico dell'aerosol in ingresso. La seconda luce di ricircolo è configurata per ricevere la porzione estratta dell'aerosol trascinato. La seconda porta di ricircolo è accoppiata fluidicamente al generatore di aerosol tramite un secondo percorso di ricircolo che esclude la camera di trascinamento.
    [0048]
    In alcune forme di realizzazione, una cartuccia di farmaco include un contenitore di medicamento, un elemento di interfaccia e una valvola. Il contenitore del medicinale contiene un medicinale liquido. L'elemento di interfaccia è accoppiato al contenitore del medicinale ed è configurato per essere accoppiato in modo rimuovibile ad un'apertura di ingresso definita da un generatore di aerosol. La valvola è configurata per limitare il flusso del medicinale liquido dal contenitore del medicinale in un serbatoio del generatore di aerosol.
    [0049]
    In alcune forme di realizzazione, una sospensione aerosol di particelle liquide comprende un agente attivo e un agente tampone. Le particelle di aerosol hanno un diametro medio del volume (VMD) da circa 0,5 um a circa 2,5 um e non vi sono più del 10% circa di particelle di aerosol più grandi di 4 um in base alle quantità normalizzate di volume. Le particelle di aerosol producono un'efficienza di deposizione superiore a circa il 3% sulle superfici delle vie aeree polmonari tramite somministrazione transnasale e mantengono il pH fisiologico delle superfici delle vie aeree polmonari al momento della consegna.
    [0050]
    In alcune forme di realizzazione, un metodo per trattare una malattia o condizione associata a uno dei due polmoni di un soggetto comprende la somministrazione transnasale di una quantità efficace di una sospensione aerosol di particelle liquide che comprende un agente attivo e un agente tampone. Le particelle di aerosol hanno un diametro medio del volume (VMD) da circa 0,5 μm a circa 2,5 μm e non vi sono più del 10% circa di particelle di aerosol più grandi di 4 μm in base alle quantità normalizzate di volume. Le particelle di aerosol producono un'efficienza di deposizione superiore a circa il 3% sulle superfici delle vie aeree polmonari e mantengono il pH fisiologico delle superfici delle vie aeree polmonari al momento della somministrazione.
    [0051]
    In alcune forme di realizzazione, un sistema per il trattamento di una malattia o condizione associata a un polmone di un soggetto comprende una formulazione farmaceutica comprendente una soluzione salina ipertonica e un agente tampone bicarbonato, e comprende inoltre un dispositivo di erogazione di aerosol configurato per generare un aerosol comprendente la formulazione farmaceutica . Il dispositivo di erogazione dell'aerosol include un complesso di cannula nasale configurato per erogare l'aerosol ai polmoni del soggetto. L'aerosol ha un diametro medio del volume (VMD) da circa 0,5 um a circa 2,5 um e non vi sono più del 10% di aerosol maggiori di 4 um in base alle quantità normalizzate di volume. L'aerosol produce un'efficienza di deposizione superiore a circa il 3% sulle superfici delle vie aeree polmonari tramite somministrazione transnasale e mantiene il pH fisiologico delle superfici delle vie aeree polmonari al momento del rilascio.
    [0052]
    In alcune forme di realizzazione, i sistemi di erogazione di aerosol sono configurati per produrre una prestazione di emissione di aerosol costante per lunghi periodi di tempo (ad esempio, da 0,5 ore a 8 ore al giorno; e/o fino a 24 ore/giorno). La pioggia e lo sputtering possono essere ridotti e/o eliminati durante lunghi periodi di trattamento, ad esempio quando un soggetto o un paziente sta dormendo. Questa disposizione consente al sistema di erogazione dell'aerosol di erogare l'aerosol al naso del soggetto tramite una cannula nasale per l'erogazione polmonare. In alcune forme di realizzazione, la fuoriuscita di pioggia può essere ridotta senza diminuire sostanzialmente l'uscita di aerosol (uscita di volume) del sistema. Di conseguenza, i metodi, gli apparecchi e i sistemi qui descritti possono consentire la somministrazione prolungata di aerosol durante la notte tramite una cannula nasale mentre il paziente dorme. Tale somministrazione di aerosol estesa eliminerebbe l'onere del trattamento diurno presentato con i trattamenti convenzionali di somministrazione di aerosol in bolo. Inoltre, tale somministrazione prolungata di aerosol consentirebbe di migliorare l'efficacia, l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità per gli agenti terapeutici che beneficiano di una somministrazione prolungata a velocità inferiori rispetto alla somministrazione di aerosol in bolo.
    DEFINITIONS
    [0053]
    Subjects to be treated by the methods of the disclosed embodiments include both human subjects and animal subjects (e.g., dog, cat, monkey, chimpanzee) for veterinary purposes. The subjects may be male or female and may be any suitable age, e.g., neonatal, infant, juvenile, adolescent, adult, or geriatric. In some embodiments, the subjects are preferably mammalian.
    [0054]
    The terms “a” and “an,” when used to modify the ingredient of a composition, such as, active agent, buffering agent, and osmylate, do not denote a limitation of quantity, but rather denote the presence of at least one of the referenced item. The term “or” or “and/or” is used as a function word to indicate that two words or expressions are to be taken together or individually. The terms “comprising,” “having,” “including,” and “containing” are to be construed as open-ended terms (i.e., meaning “including, but not limited to”). The endpoints of all ranges directed to the same component or property are inclusive and independently combinable.
    [0055]
    “Osmolyte” active compounds as used herein refers to molecules or compounds that are osmotically active (i.e., are “osmolytes”). “Osmotically active” compounds are known (see, e.g., R. Boucher et al., Multiple Nebulizer System, US Patent Application 20100074881 (published Mar. 25, 2010) and may be membrane-impermeable (i.e., essentially non-absorbable) on the airway or pulmonary epithelial surface.
    [0056]
    “Airway surface” and “pulmonary surface,” as used herein, include pulmonary airway surfaces such as the bronchi and bronchioles, alveolar surfaces, and nasal and sinus surfaces.
    [0057]
    “Saline” as used herein refers to a solution comprised of, consisting of, or consisting essentially of sodium chloride in water. Saline can be hypertonic, isotonic, or hypotonic. In some embodiments, saline can comprise sodium chloride in an amount of from about 0.1% to about 40% by weight, or any range therein, such as, but not limited to, about 0.1% to about 10%, about 0.5% to about 15%, about 1% to about 20%, about 5% to about 25%, about 10% to about 40%, or about 15% to about 35% by weight (in mg/100 mL). In certain embodiments, sodium chloride is included in a solution in an amount of about 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40% by weight (in mg/100 mL), or any range therein.
    [0058]
    “Hypertonic saline” as used herein refers to a solution comprised of, consisting of, or consisting essentially of greater than 0.9 wt % sodium chloride in water. In general, the sodium chloride is included in the solution in an amount of from about 0.9% to about 40% by weight, or any range therein, such as, but not limited to, about 1% to about 15%, about 5% to about 20%, about 5% to about 25%, about 10% to about 40%, or about 15% to about 35% by weight. In certain embodiments, sodium chloride is included in the solution in an amount of about 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40% by weight, or any range therein.
    [0059]
    "Salina ipotonica" come usata qui si riferisce a una soluzione composta da, costituita da o costituita essenzialmente da meno dello 0,9 % in peso di cloruro di sodio in acqua. In alcune forme di realizzazione, il cloruro di sodio è incluso nella soluzione in una quantità di circa 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1% in peso o qualsiasi intervallo in esso.
    [0060]
    "Salina isotonica" come usata qui si riferisce a una soluzione composta da, costituita o costituita essenzialmente da 0,9% in peso di cloruro di sodio in acqua.
    [0061]
    Secondo alcune forme di realizzazione, la soluzione salina (ad esempio, soluzione salina ipertonica) può includere un eccipiente. Un eccipiente può essere un eccipiente farmaceuticamente accettabile. "Farmaceuticamente accettabile" come usato qui significa che il composto o la composizione è adatto per la somministrazione a un soggetto per ottenere i trattamenti qui descritti, senza effetti collaterali indebitamente deleteri alla luce della gravità della malattia e della necessità del trattamento. Eccipienti esemplificativi includono, ma non sono limitati a, un tampone e/o un agente tampone (ad esempio un anione, un catione, un composto organico, un sale, ecc.). I tamponi esemplificativi includono, ma non sono limitati a, tamponi a base di acido carbonico/carbonato/bicarbonato, tamponi a base di disodio idrogeno ftalato/sodio diidrogeno ortofosfato, tamponi a base di tris(idrossimetil)amminometano/acido cloridrico, tamponi a base di barbitone sodio/acido cloridrico e qualsiasi loro combinazione. Agenti tampone esemplificativi includono, ma non sono limitati a, acido carbonico, carbonato, bicarbonato, disodio idrogeno ftalato, sodio diidrogeno ortofosfato, tris(idrossimetil)amminometano, acido cloridrico, sodio barbitale, CO disciolto2 (ad esempio, CO 2 formulata a un pH maggiore di 6,6) e qualsiasi loro combinazione. In alcune forme di realizzazione, la soluzione salina comprende un eccipiente tampone bicarbonato, come un anione bicarbonato (HCO 3 - ). In alcune forme di realizzazione, la soluzione salina ipertonica può includere bicarbonato di sodio, carbonato di sodio, acido carbonico e/o CO 2 disciolta formulata a un pH maggiore di 6,5. Ingredienti aggiuntivi possono essere inclusi come desiderato a seconda della particolare condizione da trattare, come discusso ulteriormente di seguito.
    [0062]
    "Sostanzialmente disidratare" come usato qui rispetto alle cellule epiteliali delle vie aeree si riferisce alla disidratazione cellulare sufficiente a provocare: (a) una perdita di almeno il 5, 10, 15 o 20 percento del volume cellulare; (b) inibizione del battito delle ciglia che sporge da quelle cellule di almeno il 20 o il 40 percento; (c) una diminuzione della capacità delle cellule disidratate di donare acqua, e quindi di idratare, il loro strato liquido/muco superficiale delle vie aeree sovrastanti; e/o (d) producono stati proinfiammatori come l'aumento della secrezione di IL-8.
    [0063]
    "Idratare", "idratazione" e sue varianti grammaticali, come qui usato, si riferisce a portare, posizionare, aspirare e/o acqua simile su una superficie delle vie aeree di un polmone. In alcune forme di realizzazione, l'idratazione è potenziata da un metodo di alcune forme di realizzazione. L'idratazione riflette (a) un aumento del volume del liquido superficiale delle vie aeree sopra le cellule epiteliali di almeno circa l'1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 100%, 100%, 500%, 1.000% o più , (b) diluizione di mucine e/o muco, e/o c) diluizione di materiali infiammatori.
    [0064]
    Il termine "farmaco", "attivo", "farmaco", "medicinale" o "ingrediente farmaceutico attivo" o sue varianti, come usato nel presente documento, include un composto farmaceuticamente accettabile e terapeuticamente efficace, sali farmaceuticamente accettabili, stereoisomeri e miscele di stereoisomeri , solvati e/o loro esteri.
    [0065]
    Il termine "derivato" come qui usato si riferisce a un composto chimico che è derivato da o ottenuto da un composto capostipite e contiene elementi essenziali del composto capostipite, ma tipicamente ha uno o più gruppi funzionali differenti. Tali gruppi funzionali possono essere aggiunti a un composto progenitore, ad esempio, per migliorare la solubilità, l'assorbimento, l'emivita biologica, le proprietà fluorescenti e simili della molecola, o per diminuire la tossicità della molecola, eliminare o attenuare qualsiasi effetto collaterale indesiderato di la molecola e simili. Si deve comprendere che il termine "derivato" comprende un sale farmaceuticamente accettabile, come qui descritto. Un "derivato attivo" è un derivato che mantiene un'attività qui recitata (ad esempio, la capacità di fornire un composto bioattivo a una cellula, attività citotossica).
    [0066]
    La frase "sali farmaceuticamente accettabili" come usata qui, significa quei sali dei composti attualmente divulgati che sono sicuri ed efficaci per l'uso in un soggetto e che possiedono l'attività biologica desiderata.
    [0067]
    In tutta la presente descrizione, i termini "circa" e/o "approssimativamente" possono essere usati insieme a valori numerici e/o intervalli. Con il termine “circa” si intendono quei valori prossimi ad un valore recitato. Ad esempio, "circa 1200 [unità]" può significare entro ±25% di 1200 (ad esempio, da 30 a 50), entro ±20%, ±15%, ±10%, ±9%, ±8%, ±7 %, ±7%, ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%, inferiore a ±1%, o qualsiasi altro valore o intervallo di valori in esso o al di sotto. Inoltre, le frasi "minore di circa [un valore]" o "maggiore di circa [un valore]" dovrebbero essere comprese alla luce della definizione del termine "circa" qui fornita. I termini "circa" e "circa" possono essere usati in modo intercambiabile.
    [0068]
    Throughout the present specification, numerical ranges are provided for certain quantities. It is to be understood that these ranges comprise all subranges therein. Thus, the range “from 50 to 80” includes all possible ranges therein (e.g., 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 70-70, etc.). Furthermore, all values within a given range may be an endpoint for the range encompassed thereby (e.g., the range 50-80 includes the ranges with endpoints such as 55-80, 50-75, etc.).
    [0069]
    As used herein, the term “volumetric median diameter” or “VMD” of an aerosol is the particle size diameter identified such that half of the mass of the aerosol particles is contained in particles with larger diameter than the VMD, and half of the mass of the aerosol particles is contained in particles with smaller diameter than the VMD.
    [0070]
    Come usato qui, il termine "pioggia" si riferisce a liquido (e/o una soluzione liquido/solido) da un aerosol che si raccoglie su una superficie e/o viene altrimenti rimosso dal flusso dell'aerosol. La pioggia può verificarsi a causa di qualsiasi meccanismo adatto, come impatto inerziale, sedimentazione gravitazionale o condensa su una superficie. Il termine "sputtering" si riferisce alla fuoriuscita che fuoriesce da un dispositivo (ad esempio, dai rebbi nasali di una cannula nasale) o si separa in altro modo dalla superficie su cui viene raccolta la pioggia.
    [0071]
    Come qui utilizzato, il termine "efficienza di deposizione" si riferisce alla percentuale della dose erogata che viene depositata nell'area di interesse. Pertanto, l'efficienza di deposizione di un metodo e/o sistema per erogare un medicamento aerosolizzato nei polmoni è la quantità in massa dell'aerosol depositato nei polmoni divisa per la quantità totale dell'aerosol erogato dal sistema alle narici.
    [0072]
    Sistemi di consegna
    [0073]
    FICO. 1è un diagramma a blocchi schematico di un sistema di erogazione di aerosol 10 secondo una forma di realizzazione per erogare farmaci aerosolizzati (A DEL ) secondo una forma di realizzazione. Il sistema di erogazione di aerosol 10 può essere utilizzato per erogare una qualsiasi delle composizioni secondo uno qualsiasi dei metodi qui descritti. Il sistema 10 include un gruppo di preparazione di aerosol 100 , una cartuccia di medicinale 300 , una sorgente di gas 400, un gruppo di cannula nasale 500 e un controller 600 .
    [0074]
    Il gruppo di preparazione dell'aerosol 100 può essere configurato per produrre un medicamento aerosol con caratteristiche specifiche, come una dimensione delle particelle desiderata (ad esempio VMD tra 1 e 2 micron) e/o distribuzione dimensionale, concentrazione dell'aerosol, volume dell'aerosol, quantità di medicamento, portata, velocità terminale e/o simili. Il gruppo di preparazione aerosol 100può essere configurato per generare aerosol sia solidi (cioè particelle solide fini nel gas) che liquidi (goccioline liquide nel gas), a seconda del medicamento. Qualsiasi meccanismo adatto può essere impiegato per generare aerosol incluso, ma non limitato a. come uno spray aerosol (simile alle bombolette aerosol comunemente usate), un ugello atomico (come quelli basati sull'effetto Venturi), qualsiasi tipo di nebulizzatore adatto alla somministrazione di medicamenti (meccanico, elettrico, un nebulizzatore a getto di corrente, un nebulizzatore ad ultrasuoni, un nebulizzatore a rete vibrante, ecc.), un elettrospray, un generatore di aerosol a orifizio vibrante (VOAG), tecniche di espulsione delle gocce (ad es. in particolare litografia su wafer di silicio) e/o simili. Le forme di realizzazione divulgate possono essere configurate per generare l'aerosol indipendentemente da certe caratteristiche del gas, come, ma non solo, umidità, temperatura e/o simili. Di conseguenza, il gruppo di preparazione dell'aerosol100 , e gli altri complessi di preparazione dell'aerosol qui divulgati possono ricevere fluidi in ingresso (ad esempio, medicamento liquido e gas in ingresso) aventi un'ampia gamma di caratteristiche di ingresso (ad esempio, dimensione delle gocce, umidità, temperatura) e possono produrre un aerosol di uscita ripetibile.
    [0075]
    In generale, può essere impiegata qualsiasi progettazione adatta del gruppo di preparazione di aerosol 100 che consente la generazione e l'erogazione di medicamento aerosolizzato come qui descritto. Ad esempio, il gruppo di preparazione dell'aerosol 100 può essere configurato per generare aerosol direttamente dal medicamento liquido e da un gas di trascinamento. In un altro esempio, il gruppo di preparazione dell'aerosol 100 può essere configurato per generare un aerosol del medicinale prima del trascinamento con il gas di trascinamento. L'aerosol iniziale può essere generato in uno stadio diverso del gruppo di preparazione dell'aerosol 100 rispetto a un altro stadio in cui avviene il trascinamento dell'aerosol. Inoltre, qualsiasi di tali stadi dell'assieme di preparazione dell'aerosol 100'possono essere costruiti monoliticamente o separatamente. In alcune forme di realizzazione, il gruppo di preparazione dell'aerosol 100 può essere configurato per modificare una o più caratteristiche del medicinale aerosolizzato per produrre meglio le caratteristiche specifiche associate all'indicazione da trattare, e può di conseguenza comprendere qualsiasi componente adatto necessario per svolgere tali funzioni ). Ad esempio, il gruppo di preparazione dell'aerosol 100 può essere configurato per aumentare la velocità dell'aerosol generato come può essere richiesto per garantire l'erogazione una volta che l'aerosol lascia il gruppo di preparazione dell'aerosol 100 . Inoltre, in alcune forme di realizzazione, il gruppo di preparazione dell'aerosol 100'può includere un'etichetta leggibile da una macchina e/o un sistema di circuiti elettronici per la comunicazione con il controllore 600 per monitorare, controllare e/o modulare in generale qualsiasi funzionalità del gruppo di preparazione dell'aerosol 100 come qui descritto.
    [0076]

    In alcune forme di realizzazione, il gruppo 3000 di preparazione dell'aerosol , che è configurato per riciclare e/o ricircolare porzioni dell'aerosol fuoriuscito, può includere un controller elettronico (ad esempio, il controller elettronico 600 descritto sopra con riferimento aFICO. 1) per facilitare tale riciclaggio. Un sistema fluidico può essere controllato da sistemi elettronici e/o meccanici che raccolgono il liquido piovuto contenente l'ingrediente farmaceutico attivo (API) raccolto tra la rete vibrante e i rebbi della cannula nasale. Un tale sistema può quindi miscelare ulteriore acqua o altro solvente nel liquido fuoriuscito dalla pioggia per ripristinare la concentrazione dell'API alla concentrazione originale del prodotto farmaceutico prima che fosse concentrato dal ciclo di nebulizzazione e pioggia. L'entità della concentrazione dell'API all'interno del fluido piovoso nel corso di infusioni di aerosol prolungate può essere determinata mediante misurazioni di parametri quali, ma non solo, osmolarità, conduttività, spettri UV/VIS o altri parametri chiave del farmaco soluzione del prodotto che consente la determinazione della concentrazione. In alternativa, potrebbe essere utilizzato un algoritmo predeterminato e preprogrammato basato su valori misurati storicamente contenuti all'interno del circuito di controllo per aggiungere un mezzo di diluizione come acqua sterile in una quantità predeterminata di fluido piovuto. Tale fluido di riciclo riportato alla sua concentrazione originale verrebbe filtrato sterile mediante un passaggio attraverso un filtro da 0,22 um prima della rinebulizzazione, mediante esposizione a luce UV, e/o simili. Tale sistema di fluidica inoltre può consentire il dosaggio della dose controllando la velocità dell'iniezione di fluido nel generatore di aerosol. Un tale sistema può anche essere integrato nel contenitore del farmaco, che potrebbe contenere l'acqua o altro fluido per la regolazione della concentrazione oltre alla dose di riempimento del prodotto farmaceutico. In alternativa, l'uscita del generatore di aerosol può essere modificata e ridotta all'aumentare della concentrazione dell'API a causa del riciclo del farmaco. La concentrazione dell'API può essere misurata all'interno del gruppo di preparazione dell'aerosol o predeterminata in modo tale che l'uscita del generatore di aerosol venga regolata gradualmente. In questo modo, la velocità di emissione dell'API dai rebbi del gruppo cannula nasale può rimanere sostanzialmente costante nel corso dell'infusione di aerosol, che dura da 30 min a 24 ore/giorno
    [0153]
    In alcune forme di realizzazione, un contenitore di farmaci alimentato per gravità, come quello generalmente descritto nelle FIGG. 3 e 17 A- 17 B, o altro contenitore di farmaci può essere configurato per limitare l'altezza della colonna di liquido (che esercita pressione sulla membrana a maglia vibrante di un nebulizzatore, quando il generatore di aerosol è un nebulizzatore), a 50 mm per l'Aerogen Aeroneb Membrane a rete vibrante Lab e Pro. Per alcuni generatori di aerosol, colonne di liquido superiori a 50 mm possono portare a una diminuzione dell'uscita della membrana a causa della pressione idrostatica.
    [0154]
    In alcune forme di realizzazione, un contenitore/cartuccia di farmaco può includere un filtro (ad esempio un filtro da 0,22 μm) in corrispondenza della sua porta di uscita. In tali forme di realizzazione, la formulazione/medicinale liquida contenuta del prodotto farmaceutico viene erogata dalla porta di uscita per essere alimentata verso il generatore di aerosol, che può prevenire la contaminazione dovuta al contraccolpo e alla potenziale replicazione del patogeno nel corso dell'infusione di aerosol prolungata della durata da 0,5 a 24 ore al giorno.
    [0155]
    In alcune forme di realizzazione, il contenitore del farmaco contenente un sistema di monitoraggio elettronico per tenere traccia del tempo di utilizzo e per disabilitare la capacità di utilizzare il contenitore del farmaco dopo un certo periodo di utilizzo o dopo la scadenza della durata di conservazione di tale contenitore può essere fornito, e/o simili. Tale sistema aumenta la sicurezza del paziente riducendo e/o prevenendo le ricariche formulate da personale non qualificato.
    [0156]
    In alcune forme di realizzazione, il contenitore del farmaco può contenere un'interfaccia unica con il dispositivo che consente il bloccaggio/aggancio sicuro del contenitore del farmaco nel dispositivo. Può essere realizzato un collegamento sicuro e sterile per il passaggio del medicamento nel generatore di aerosol, e per la comunicazione elettronica unidirezionale o bidirezionale tra il generatore di aerosol e il contenitore del farmaco.
    [0157]
    Per API senza stabilità estesa, il contenitore del farmaco può contenere capsule di polvere secca dell'API con gli eccipienti che verrebbero ricostituiti prima della nebulizzazione all'interno del contenitore del farmaco e/o all'interno del generatore di aerosol. Il contenitore del farmaco o la stazione base possono contenere cartucce di acqua distillata sterili per la ricostituzione della polvere secca nella formulazione liquida del prodotto farmaceutico.
    [0158]
    Sebbene mostrato e descritto sopra come comprendente una camera di cedevolezza e/o essendo azionabile con un flusso di gas in ingresso sostanzialmente stazionario, in altre forme di realizzazione, può essere desiderabile usare un flusso d'aria pulsato. In altre parole, in alcune forme di realizzazione, il gas che trascina l'aerosol può essere caratterizzato da un profilo di flusso pulsatile (cioè un flusso con variazioni periodiche o che si caratterizza come sostanzialmente transitorio). Questa disposizione può produrre selezioni di dimensioni delle particelle inferiori e/o una selezione delle particelle più efficiente rispetto a fluidi di trascinamento non pulsativi della stessa portata media (a parità di tutti gli altri fattori, come diametro dell'ugello e dimensione e forma del deflettore). La sorgente di tale flusso pulsatile può essere, ma non è limitata a, una pompa a membrana, una pompa peristaltica,
    [0159]
    Sebbene i metodi e i sistemi siano mostrati e descritti qui come producenti un flusso sostanzialmente continuo di medicinale aerosolizzato per un periodo di tempo esteso (ad esempio, 8 ore), in altre forme di realizzazione, un metodo può includere la somministrazione periodica del medicinale aerosolizzato per un periodo esteso di tempo. In particolare, a causa dell'efficienza di deposizione inaspettatamente elevata raggiunta dai sistemi qui illustrati, in determinate situazioni, un livello di dosaggio desiderato (ad esempio 300 mg di NaCl) può essere completato in un periodo di tempo inferiore a quello desiderato. Di conseguenza, in alcune forme di realizzazione, un metodo include ciclare il flusso d'aria e/o il generatore di aerosol per produrre periodi di erogazione e mancata erogazione durante il regime di trattamento. Ad esempio, in alcune forme di realizzazione, un metodo include la somministrazione di un dosaggio di soluzione salina ipertonica per un primo periodo di tempo (il periodo "on", ad es. 15 minuti) e poi riducendo e/o interrompendo l'erogazione per un secondo periodo di tempo (il periodo “off”, es. 5 minuti), e poi ripetendo questo ciclo per tutta la durata del trattamento (es. 8 ore). In alcune forme di realizzazione, il primo periodo di tempo può essere diverso dal secondo periodo di tempo. In alcune forme di realizzazione, il "periodo attivo" può variare durante il regime di trattamento. Ciò consente, ad esempio, di erogare una quantità iniziale o "priming" del dosaggio all'inizio del regime di trattamento.
    [0160]
    To assess flow pulsatility of a peristaltic pump used in testing of the devices in FIGS. 5-8, the analogue output of the flow meter TSI 4000 was wired to an Agilent Technologies mixed signal oscilloscope (E1457) and the data was logged to usb. Raw voltage was recorded and the flow rate post-processed (calibrated using the fact that the voltage output range 0-10 V represents a flow rate range from 0-200 L/min) at two frequencies (to investigate both small and large scale variations). A compliance chamber with a volume of 2 L was connected in line to the output of the pump and its impact was explored. FIGS. 28 and 29 displays the oscillatory nature of the pump output (the solid line, identified as trace 2802 in FIG. 28 and trace 2902 in FIG. 29) and the impact of 2 L compliance chamber on the amplitude of airflow (the dotted line, identified as trace 2808 in FIG. 28 and trace 2908 in FIG. 29). Compressed air was used to provide a steady airflow for comparison (the dashed line, identified as trace 2806 in FIG. 28 and trace 2906 in FIG. 29). The use of 2 L compliance chamber reduced or eliminated the oscillatory nature of the output from Pump A.
    [0161]
    The ability of the aerosol preparation assembly 1100 (e.g., as shown in FIGS. 6-8) to remove large particles was explored with and without a compliance chamber and Pump A. Under identical operating conditions with 3.5 mm nozzle and 2 L/min average airflow, the oscillatory airflow produced by Pump A without a compliance chamber led to more effective removal of large particles compared to steady airflow from Pump A with a compliance chamber. As shown in FIG. 30, the VMD was 1.9 μm for the aerosol preparation assembly used without a compliance chamber (see trace 3004), and was 3.1 μm for the aerosol preparation assembly used with a compliance chamber (see trace 3002). The decreased VMD is accompanied by decreased rate of aerosol volume emission since large amount of aerosol volume is contained within the large aerosol particle. Given these outcomes, the aerosol preparation assembly 1100, and any other systems shown herein, are able to produce aerosols from port 1230 with (1) small percentage of particles above 3-4 μm and (2) sufficient rate of aerosol emission by either using a non-pulsatile airflow and a slightly smaller nozzle 28B o utilizzando un flusso d'aria pulsatile e un ugello di diametro 28 B leggermente più grande , a parità di tutti gli altri fattori e condizioni operative.
    [0162]
    Sebbene i complessi di cannula nasale 1700 , 1800 e 1900 mostrati e descritti sopra come privi di una biforcazione, in alcune forme di realizzazione una cannula nasale può includere una biforcazione e/o un elemento di flusso configurato per dividere e/o separare il flusso attraverso di essa. Tali forme di realizzazione possono includere caratteristiche e/o definire percorsi di flusso in contatto con l'elemento di flusso per minimizzare e/o ridurre la pioggia dovuta all'urto. Ad esempio, come illustrato inFICO. 31, una giunzione di biforcazione a cannula 2200 include un divisorio di separazione 2210 che viene introdotto nella singola linea di alimentazione. La partizione 2210 si separa quindi in due linee biforcate 2220 in modo tale che una superficie di impatto possa essere ridotta. In alcune forme di realizzazione, l'area della sezione trasversale iniziale che segue la giunzione di biforcazione può essere costante fino al raggiungimento di una sezione trasversale circolare, e quindi l'area della sezione trasversale può essere gradualmente ridotta per accelerare gradualmente la velocità dell'aerosol nella sezione del tubo di diametro inferiore dirigendosi verso le punte nasali. Ulteriori forme di complessi di cannula biforcate sono descritte inFICO. 32 in cui la forma della sezione trasversale che segue la biforcazione cambia gradualmente forma in sezione trasversale mantenendo l'area della sezione trasversale, nonché il flusso d'aria, costante fino al raggiungimento della sezione trasversale circolare.
    [0163]
    In alcune forme di realizzazione, un complesso di cannula nasale può includere un sistema di gestione della fuoriuscita di pioggia "attivo", come, ad esempio, trappole per la fuoriuscita di liquidi o materiali assorbenti posizionati/costruiti all'interno del tubo della cannula nasale. In alcune forme di realizzazione, tali sistemi di gestione della pioggia attiva possono conservare e/o avere una capacità da 0,5 a 2 ml, o 5 ml, o più, per circa 8 ore di funzionamento per sistemi come quelli qui descritti.
    [0164]
    In alcune forme di realizzazione, una cannula nasale può includere un materiale adsorbente rivestito lungo la lunghezza della cannula nasale. Tale rivestimento adsorbente può essere progettato per avere la capacità di assorbire da 0,05 ml a 5, o 10 ml, di liquido "pioggia". In alcune forme di realizzazione, la superficie interna o una porzione di qualsiasi altra superficie del gruppo cannula può essere fabbricata da un polimero assorbente liquidi o altri materiali assorbenti liquidi. La giunzione di biforcazione può anche essere fabbricata da un polimero assorbente liquido. Il nasello e/o i rebbi possono essere fabbricati da polimero assorbente liquido o altri materiali assorbenti liquidi.
    [0165]
    In alcune forme di realizzazione, la superficie interna di qualsiasi gruppo di cannula nasale qui descritto può includere e/o definire cavità (creste, bolle ecc.) progettate per trattenere qualsiasi fluido fuoriuscito dalla pioggia.
    [0166]
    Come discusso sopra, la rimozione di una porzione dell'aerosol in ingresso attraverso il gruppo di preparazione dell'aerosol 1100 , come descritto sopra, comporta anche necessariamente una diminuzione della velocità di erogazione dell'agente terapeutico. Di conseguenza, il tasso di deposizione (ad esempio, la massa totale depositata per unità di tempo) di un composto terapeutico utilizzando i sistemi (ad esempio, il sistema di erogazione dell'aerosol 1000) e i metodi qui descritti saranno probabilmente inferiori alla velocità di deposizione dello stesso composto utilizzando sistemi e metodi noti. In particolare, è stato dimostrato che approssimativamente da 110 mg a 250 mg di NaCl depositato (per via orale) nel polmone di pazienti CF ha portato a miglioramenti significativi della funzione polmonare quando somministrato come dose di aerosol in bolo per circa 18 minuti (Elkins et al. ., Uno studio controllato sulla soluzione salina ipertonica inalata a lungo termine in pazienti con fibrosi cistica, N Engl J Med 354 (3): 229-240; Donaldson et al., Liquidazione del muco e funzione polmonare nella fibrosi cistica con soluzione salina ipertonica, N Engl J Med 354(3):241-250). In alcune forme di realizzazione, un metodo include la somministrazione transnasale approssimativamente della stessa massa di NaCl depositato (ad esempio, tra circa 110 mg e 250 mg, o superiore) per tempi estesi da sei a otto ore (e fino a ventiquattro ore al giorno). In particolare, per depositare 110 mg di NaCl nel polmone in un'infusione di aerosol prolungata di 8 ore secondo i metodi qui descritti, la velocità di deposizione di massa di NaCl sulla superficie del polmone può essere di circa 0,23 mg/min. Per una dose di 250 mg di NaCl depositata nel polmone secondo i metodi qui descritti, la velocità di deposizione di massa di NaCl sulla superficie del polmone può essere di circa 0,52 mg/min. Queste velocità di deposizione di massa di NaCl possono essere prodotte da una particolare velocità predeterminata di deposizione di volume di aerosol sulla superficie delle vie aeree, l'aerosol includendo una concentrazione predeterminata di ingrediente farmaceutico attivo nel prodotto farmaceutico. per depositare 110 mg di NaCl nel polmone in un'infusione di aerosol prolungata di 8 ore secondo i metodi qui descritti, la velocità di deposizione di massa di NaCl sulla superficie del polmone può essere di circa 0,23 mg/min. Per una dose di 250 mg di NaCl depositata nel polmone secondo i metodi qui descritti, la velocità di deposizione di massa di NaCl sulla superficie del polmone può essere di circa 0,52 mg/min. Queste velocità di deposizione di massa di NaCl possono essere prodotte da una particolare velocità predeterminata di deposizione di volume di aerosol sulla superficie delle vie aeree, l'aerosol includendo una concentrazione predeterminata di ingrediente farmaceutico attivo nel prodotto farmaceutico. per depositare 110 mg di NaCl nel polmone in un'infusione di aerosol prolungata di 8 ore secondo i metodi qui descritti, la velocità di deposizione di massa di NaCl sulla superficie del polmone può essere di circa 0,23 mg/min. Per una dose di 250 mg di NaCl depositata nel polmone secondo i metodi qui descritti, la velocità di deposizione di massa di NaCl sulla superficie del polmone può essere di circa 0,52 mg/min. Queste velocità di deposizione di massa di NaCl possono essere prodotte da una particolare velocità predeterminata di deposizione di volume di aerosol sulla superficie delle vie aeree, l'aerosol includendo una concentrazione predeterminata di ingrediente farmaceutico attivo nel prodotto farmaceutico. Per una dose di 250 mg di NaCl depositata nel polmone secondo i metodi qui descritti, la velocità di deposizione di massa di NaCl sulla superficie del polmone può essere di circa 0,52 mg/min. Queste velocità di deposizione di massa di NaCl possono essere prodotte da una particolare velocità predeterminata di deposizione di volume di aerosol sulla superficie delle vie aeree, l'aerosol includendo una concentrazione predeterminata di ingrediente farmaceutico attivo nel prodotto farmaceutico. Per una dose di 250 mg di NaCl depositata nel polmone secondo i metodi qui descritti, la velocità di deposizione di massa di NaCl sulla superficie del polmone può essere di circa 0,52 mg/min. Queste velocità di deposizione di massa di NaCl possono essere prodotte da una particolare velocità predeterminata di deposizione di volume di aerosol sulla superficie delle vie aeree, l'aerosol includendo una concentrazione predeterminata di ingrediente farmaceutico attivo nel prodotto farmaceutico.
    [0167]
    Ad esempio, la Tabella 3 fornisce tali tassi per la deposizione di volume di aerosol sulla superficie delle vie aeree in funzione della concentrazione di HS in una soluzione aerosolizzata per fornire i tassi di deposizione di NaCl (mg) desiderati.
    TABELLA 3
    Tariffe per la deposizione di volume di aerosol sulla superficie delle vie aeree a
    Ottieni dosi terapeutiche di NaCl depositato in otto ore
    Amministrazione di aerosol per soluzioni aerosol con Different
    Concentrazione di NaCl
    7% HS 10% HS 12% HS 14% HS 21% HS
    Volume di aerosol (μl/min) e quantità (mg/min) velocità di deposizione sul
    superficie delle vie aeree per raggiungere 110 mg di NaCl depositato sopra
    Somministrazione aerosol prolungata di 8 ore
    μl/min 3.3 2.3 1.9 1.6 1.1
    mg/min 0.23 0.23 0.23 0.23 0.23
    Volume di aerosol (μl/min) e quantità (mg/min) velocità di deposizione sul
    superficie delle vie aeree per raggiungere 250 mg di NaCl depositato sopra
    Somministrazione aerosol prolungata di 8 ore
    μl/min 7.4 5.2 4.3 3.7 2,5
    mg/min 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52
    [0168]
    La velocità della massa di NaCl e del volume della soluzione di NaCl aerosolizzata depositata sulla superficie delle vie aeree è una funzione dell'efficienza di deposizione della composizione terapeutica e del sistema di somministrazione. Analogamente affermato, la velocità di emissione di aerosol dalla cannula nasale delle forme di realizzazione descritte nel presente documento per provocare la deposizione polmonare dei 250 mg mirati di NaCl ottenuti in una somministrazione prolungata di aerosol di otto ore dipende dalla concentrazione della soluzione di NaCl aerosolizzata e dall'efficienza di deposizione .
    [0169]

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    Malattie e condizioni che sono curabili dalle forme di realizzazione divulgate includono, ma non sono limitate a, aneurisma dell'aorta addominale, infezione da Acanthamoeba , infezione da Acinetobacter , sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), infezione da adenovirus, ADHD [disturbo da deficit di attenzione/iperattività], tripanosomiasi africana, SLA [Sclerosi Laterale Amiotrofica], Morbo di Alzheimer, Amebiasi; Intestinale [ infezione da Entamoeba histolytica ], Tripanosomiasi americana, Anfibi e Pesci; Infezioni da, Sclerosi Laterale Amiotrofica, Anaplasmosi; Umano, Anemia, Infezione da Angiostrongylus , Malattie legate agli animali, AnisakisInfezione [Anisakiasis], antrace, Antibiotico e resistenza antimicrobica, aneurisma, Arenavirus infezione, artrite, Infanzia artrite, fibromialgia, gotta, Lupus (SLE) [Lupus eritematoso sistemico], osteoartrite (OA), artrite reumatoide (RA), Ascaris infezione [Ascariasis], ASD (autismo), meningite asettica, infezione da Aspergillus [aspergillosi], asma, autismo, disturbi dello spettro autistico, influenza aviaria, infezione da virus B [virus Herpes B], infezione da B. cepacia ( infezione da Burkholderia cepacia ), babesiosi [ Babesia infezione], meningite batterica, vaginosi batterica (BV), Balamuthia infezione [ Balamuthia mandrillaris infezione],Balantidium infezione [Balantidiasis], Baylisascaris infezione, bilharziosi, Agenti Bioterrorismo / Malattie, l'influenza aviaria, difetti di nascita, Black Lung [Pneumoconiosi carbone lavoratori], Blastocystis Infezione [ Blastocystis hominis infezione], blastomicosi, disturbi della coagulazione, malattie del sangue, pidocchi del corpo [ Pediculus humanus corporis ], salute delle ossa, infezione da Borrelia burgdorferi (malattia di Lyme), botulismo [ Clostridium botulinim ], encefalopatia spongiforme bovina (BSE), diarrea di Brainerd, cancro al seno e alle ovaie, bronchite, infezione da brucella [Brucellosi], BSE (encefalopatia spongiforme bovina) ), Infezione da Burkholderia cepacia (Infezione da B. cepacia ), Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei Infezione, BV (vaginosi batterica), Infezione da Campylobacter [campylobatteriosi], Cancro, Cancro del colon-retto (Colon), Tumori ginecologici, Cancro del polmone, Cancro alla prostata, Cancro della pelle, Infezione da Candida [Candidosi] , influenza canina, infezione da capillare [capillariasi], polmonite da Klebsiella resistente ai carbapenemi (CRKP), sindrome del tunnel carpale, tenia delle pulci del gatto, gatti; Infezioni da, dermatite cercariale, paralisi cerebrale, cancro cervicale, CFS (sindrome da affaticamento cronico), malattia di Chagas [ Trypanosoma cruziinfezione], raffreddore toracico, varicella [malattia della varicella], febbre chikungunya (CHIKV), artrite infantile, malattie infantili, morbillo tedesco [virus della rosolia], morbillo, parotite, infezione da rotavirus, tosse infantile, clamidia [ malattia da Chlamydia trachomatis ], Chlamydia pneumoniae L'infezione, colera [ Vibrio cholerae infezione], sindrome da stanchezza cronica (CFS), malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO), Ciguatera Pesce avvelenamento, classica di Creutzfeldt-Jakob, Clonorchis infezione [clonorchiasi], Clostridium botulinim, Clostridium difficile Infection, Clostridium perfringens infezione , Clostridium tetaniInfezione, disturbi della coagulazione, CMV (infezione da citomegalovirus), pneumoconiosi dei lavoratori del carbone, coccidioidomicosi, raffreddore; Comune, del colon-retto (Colon) Cancro, commozione cerebrale congenita perdita dell'udito, congiuntivite, Cooleys anemia, la BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva), Corynebacterium diphtheriae infezioni, Coxiella burnetii infezione, CRKP (Carbapenem resistente Klebsiella polmonite), la malattia di Crohn, Criptococcosi, Cryptosporidium Infezione [Criptosporidiosi], Cyclospora infezione [Cyclosporiasis], Cisticercosi, CystoisosporaInfezione [Cistoisosporaiasi], Infezione da Citomegalovirus (CMV), DBA (Diamond Blackfan Anemia), Febbre Dengue (DF), Febbre Emorragica Dengue (DHF), Dermatofiti, Dermopatia; Inspiegabile, diabete, Anemia di Diamond-Blackfan (DBA), Dientamoeba fragilis infezione, difterite [ Corynebacterium diphtheriae infezione], Diphyllobothrium infezione [Diphyllobothriasis], Dipylidium infezioni, morsi di cane, cane Pulce Tenia, Cani; Infezioni da, sindrome di Down [trisomia 21], dracuncoliasi, tenia nana [ infezione da imenolepis ], infezione da E. coli [ Escherichia coliinfezione], infezione dell'orecchio [otite media], encefalite equina orientale (EEE), febbre emorragica da Ebola, infezione da EBV (infezione da virus di Epstein-Barr), echinococcosi, EEE (encefalite equina orientale), ehrlichiosi; Umano, Elefantiasi, Malattie Infettive Emergenti, Encefalite; Infezione trasmessa da zanzare e da zecche, Entamoeba histolytica , infezione da Enterobius vermicularis , infezioni da enterovirus (non polio), tifo epidemico, epilessia, infezione da virus di Epstein-Barr (infezione da EBV), disturbi ergonomici e muscoloscheletrici, estesamente resistente ai farmaci XDR TB), freddo estremo [ipotermia], caldo estremo [ipertermia], animali da fattoria; Infezioni da fascite; Necrotizzante, Infezione da Fasciola [Fascioliasi], FasciolopsisInfezione [Fasciolopsiasi], Sindrome alcolica fetale, Fibromialgia, Quinta malattia [Infezione da parvovirus B19], Filariosi; Linfatici, Pesci e Anfibi; Infezioni da, malattie polmonari legate agli aromi, influenza; Influenza pandemica; Stagionale, follicolite, malattie alimentari, infezione da Clostridium perfringens , sindrome dell'X fragile, infezione da Francisella tularensis , GAE (encefalite amebica granulomatosa), GAS (infezione da streptococco di gruppo A), gastroenterite; virale, GBS (infezione da streptococco di gruppo B), candidosi genitale [candidosi vulvovaginale (VVC)], herpes genitale [infezione da virus dell'herpes simplex], verruche genitali—infezione da papillomavirus umano, morbillo tedesco [virus della rosolia], infezione da Giardia [giardiasi], glande [ Burkholderia mallei], gnatostomiasi [ infezione da gnathostoma ], gonorrea [ infezione da Neisseria gonorrhoeae ], gotta, encefalite amebica granulomatosa (GAE), infezione da streptococco di gruppo A (GAS) [infezione da streptococco di gruppo A], infezione da streptococco di gruppo B (GBS) [infezione da streptococco di gruppo B ], sindrome di Guillain-Barré, malattia del verme della Guinea [Dracunculiasi], tumori ginecologici, cancro della cervice, cancro ovarico, cancro uterino, cancro vaginale e vulvare, influenza H1N1, H5N1, infezione da Haemophilus influenzae (infezione da Hib), mano, piede e bocca Malattia (HFMD), malattia di Hansen, sindrome polmonare da hantavirus (HPS), pidocchi [ Pediculus humanus capitis], infezioni associate all'assistenza sanitaria, perdita dell'udito nei bambini, malattie cardiache [salute cardiovascolare], stress da calore, emocromatosi, emofilia, febbre emorragica (VHF); Virale, infezione da virus Hendra, epatite; Malattie emorragiche virali, ereditarie, virus dell'herpes B, infezione da virus dell'herpes simplex, herpes zoster, herpes; Genitale, Herpesvirus B, Herpesvirus simiae, infezione da eterofisi [eterofiiasi], HFMD (malattia della mano, del piede e della bocca), Hib, infezione da Hib ( infezione da Haemophilus influenzae ), ipertensione, istoplasmosi [ malattia da Histoplasma capsulatum ], HIV/AIDS, HIV/AIDS e malattie sessualmente trasmissibili, anchilostoma; zoonotico, cavalli; Infezioni da, eruzioni cutanee da vasca idromassaggio [ Pseudomonasinfezione da dermatite], HPS (sindrome polmonare da hantavirus), infezione da HPV (infezione da papillomavirus umano), tumori associati all'HPV, ehrlichiosi umana, virus dell'immunodeficienza umana, infezione da imenolepis , ipertensione, ipertermia, ipotermia, IBD (malattia infiammatoria intestinale), impetigine, infettiva Mononucleosi, Infertilità, Malattia infiammatoria intestinale (IBD), Influenza, Influenza aviaria, Influenza pandemica, Influenza stagionale, Influenza suina, Influenza; Influenza aviaria; Pandemia, Insetti e Malattie Correlate ad Artropodi, Infezione da Amebe Intestinali; Non patogeni, candidosi invasiva, carenza di ferro, ferro sovraccarico [emocromatosi], Isospora infezione [isosporiasi], dell'encefalite giapponese, ittero, K. pneumoniae ( Klebsiella pneumoniae), Kala-Azar, sindrome di Kawasaki (KS), Kernicterus, Klebsiella pneumoniae ( K. pneumoniae ), encefalite di La Crosse (LAC), virus dell'encefalite di La Crosse (LACV) - vedi Encefalite di La Crosse, febbre di Lassa, allergie al lattice, LCMV ( coriomeningite linfocitaria), avvelenamento da piombo, Legionellosi, malattia del legionario [Legionellosi], Leishmania infezione [leishmaniosi], la lebbra, Leptospira infezione [Leptospirosi], leucemia, LGV (Linfogranuloma venereo Infection), Listeria infezione [Listeriosi], malattie del fegato e l'epatite, Loiasi [Infezione da Loa boa], Malattia di Lou Gehrig, Cancro del polmone, Lupus (LES) [Lupus eritematoso sistemico], Malattia di Lyme [ Borrelia burgdorferiinfezione], filariosi linfatica, linfedema, coriomeningite linfocitica (LCMV), infezione da linfogranuloma venereo (LGV), MAC ( Mycobacterium avium Complex), malattia della mucca pazza (BSE), malaria, febbre emorragica di Marburg, tossine marine, MDR TB (multiresistente TB), morbillo, melioidosi [ infezione da Burkholderia pseudomallei ], meningite [malattia meningococcica], menopausa, ritardo mentale, Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA), malnutrizione da micronutrienti, infezione da microsporidi, mollusco contagioso, virus del Bnucleo delle scimmie, vaiolo delle scimmie; Infettive, Morgellons, Malattie trasmesse da zanzare, Lesioni automobilistiche, MRSA ( Staphylococcus aureus resistente alla meticillina), Mucormicosi, TB multiresistente (MDR TB), Parotite, disturbi muscoloscheletrici, Mycobacterium abscessus infezione, Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium tuberculosis infezione, Mycoplasma pneumoniae infezione, mielomeningocele, Miasi, Naegleria Infezione [Primary amebica Meningoencefalite (PAM) ], Fascite necrotizzante, Malattie tropicali trascurate (NTD), Infezione da Neisseria gonorrhoeae , Neurocisticercosi, Nuova variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob, Ittero neonatale [Kernicterus], Encefalite da virus Nipah, Nocardiosi, Infezioni da enterovirus non polio, Infezioni non patogene, protozoi innocui Infezione da norovirus, virus simili a Norwalk (NLV), romanzo H 1N 1 Influenza, NTD (malattie tropicali trascurate), OA (artrosi), tumori obesità occupazionale, professionale condizioni della pelle, stress occupazionale, l'oncocercosi, Opisthorchis infezioni, cancro orale, Orf virus, orofaringea candidosi (OPC), osteoartrite (OA), osteoporosi , otite media, cancro ovarico, PAD (malattia arteriosa periferica), influenza pandemica, paragonimiasi, infezione da paragonimus [paragonimiasi], malattie parassitarie, infezione da parvovirus B19, malattia infiammatoria pelvica (PID), malattia arteriosa periferica (PAD), insufficienza arteriosa periferica, Malattia occlusiva arteriosa periferica, malattia vascolare periferica, pertosse, malattie correlate agli animali domestici, PID (malattia infiammatoria pelvica), occhio rosa [congiuntivite], infezione da ossiuri [Infezione da Enterobius vermicularis ], Peste [ Infezione da Yersinia pestis ], Pneumoconiosi; Polmonite dei lavoratori del carbone, infezione da Pneumocystis carinii (PCP), Pneumocystis jirovecii Polmonite, polmonite, infezione da poliomielite [infezione da poliomielite], infezione da poliomielite, febbre di Pontiac, meningoencefalite amebica primitiva (PAM), malattie ciliari primarie (discinesia transammissibile, spongie da prione) )], cancro alla prostata, infezione da dermatite da Pseudomonas , psittacosi, ipertensione polmonare, febbre Q [ infezione da Coxiella burnetii ], AR (artrite reumatoide), rabbia, infezione da ascaridi del procione [ infezione di Baylisascaris ], febbre da morso di ratto (RBF) [Infezione da Streptobacillus moniliformis ], malattia dell'acqua ricreativa (RWI), febbre ricorrente, rettili; Infezioni da, infezione da virus respiratorio sinciziale (RSV), artrite reumatoide (RA), infezione da Rickettsia rickettsii , Rickettsia ; Gruppo di febbre maculosa, malattie da rickettsie, febbre della Rift Valley (RVF), tigna [dermatofiti], cecità fluviale [oncocercosi], RMSF (febbre maculosa delle montagne rocciose), roditori; Malattie da, Rotavirus infezione, RSV (virus respiratorio sinciziale infezione), Rosolia Virus, Rubeola, naso che cola, RVF (febbre della Rift Valley), Salmonella typhi infezione, Salmonella infezione [Salmonellosi], la SARS [sindrome respiratoria acuta grave], Scabbia, Scarlet Febbre, SchistosomaInfezione, schistosomiasi influenza stagionale, sindrome respiratoria acuta grave, malattie sessualmente trasmissibili (MST), vaginosi batterica (VB), clamidia [ malattia da Chlamydia trachomatis ], herpes genitale [infezione da virus dell'herpes simplex], gonorrea [ infezione da Neisseria gonorrhoeae Papillomavirus], umana (Infezione da HPV), Sifilide [ Infezione da Treponema pallidum ], SFGR ( Rickettsia del gruppo della febbre maculosa ), malattie di origine alimentare associate ai crostacei, ShigellaInfezione [Shigellosi], Fuoco di Sant'Antonio [Varicella Zoster Virus (VZV)], Anemia falciforme, SIDS (Sindrome della morte improvvisa del lattante), Infezione del seno [Sinusite], Cancro della pelle, Condizioni della pelle; Occupazionale, LES (Lupus), sonno e disturbi del sonno, malattia del sonno [tripanosomiasi africana], vaiolo [Variola Major e Variola Minor], infezione della bocca irritata [virus Orf], mal di gola, malattia da eruzione cutanea associata alle zecche del sud (STARI), Spina Bifida [mielomeningocele], infezione da Spirillum , sporotricosi, rickettsia del gruppo della febbre maculosa (SFGR), encefalite di St. Louis, stafilococco, infezione da Staphylococcus aureus , STARI (malattia da eruzione cutanea associata alle zecche meridionali), malattie sessualmente trasmissibili (malattie trasmesse sessualmente), influenza dello stomaco, infezione da streptococco; gruppo A, infezione da streptococco; Gruppo B, Streptococco alla gola,Infezione da Streptobacillus moniliformis , Malattie da Streptococco , Infezione da Streptococcus pneumoniae , Stress; Occupazionale, ictus, infezione da Strongyloides [strongiloidiasi], sindrome della morte improvvisa del lattante (SIDS), prurito del nuotatore [dermatite da cervice uterina], influenza suina, influenza suina, sollievo dai sintomi delle infezioni delle vie respiratorie superiori, sifilide [ infezione da Treponema pallidum ], lupus sistemico, tenia Infezione [infezione da tenia ], tenia; Pulce di cane e gatto [ infezione da Dipylidium ], tubercolosi (tubercolosi), coinfezioni da tubercolosi e HIV, tubercolosi negli afro-americani TBI (lesione cerebrale traumatica), cancro ai testicoli, malattia del tetano [ Clostridium tetaniInfezione], talassemia, aneurisma dell'aorta toracica, gola; Gola infiammata; Streptococco, Trombofilia, Trombosi, Mughetto [Candidosi orofaringea (OPC)], Febbre ricorrente da zecche, Malattie da zecche, Anaplasmosi; Umano, Babesiosi [ Infezione da Babesia ], Ehrlichiosi; Umano, malattia di Lyme [ infezione da Borrelia burgdorferi ], sindrome di Tourette (TS), sindrome da shock tossico (TSS), infezione da Toxocara , toxocariasi [ infezione da Toxocara ], infezione da toxoplasma , toxoplasmosi infezione da tracoma , encefalopatie spongiformi trasmissibili (TSE), lesione cerebrale traumatica ( TBI), Infortuni Traumatici Professionali, Treponema pallidumInfezione, Trichinellosi (Trichinosi), Tricomoniasi [ Infezione da Trichomonas ], Trichuriasi, Trisomia 2, Infezione da Trypanosoma cruzi , Tripanosomiasi; Africana, TSS (Sindrome da shock tossico), Tubercolosi (TB) [ Infezione da Mycobacterium tuberculosis ], Tubercolosi e coinfezione da HIV, Tularemia [ Infezione da Francisella tularensis ], Febbre tifoide [ Infezione da Salmonella typhi ], Febbre da tifo, Colite ulcerosa, Febbre ondulata, Dermopatia inspiegabile , focolai di malattie respiratorie inspiegabili (URDO), sollievo dai sintomi di infezione delle vie respiratorie superiori, URDO (focolai di malattie respiratorie inspiegabili), cancro uterino, tumori vaginali e vulvari, micosi vaginali, vancomicina-intermedio/resistenteInfezioni da Staphylococcus aureus [VISA/VRSA], infezione da enterococchi resistenti alla vancomicina (VRE), variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob (vCJD), malattia della varicella, virus della varicella Zoster (VZV), infezione da virus della varicella-zoster, Variola Major e Variola Minor, Vibrio cholerae Infezione, Vibrio parahaemolyticus Infezione, Vibrio vulnificusInfezione, gastroenterite virale, febbre emorragica virale (VHF), epatite virale, meningite virale [meningite asettica], disturbi della vista, malattia di von Willebrand VRE (infezione da enterococchi resistente alla vancomicina), candidosi vulvovaginale (VVC), VZV (virus della varicella zoster), Infezione da virus del Nilo occidentale, infezione da encefalite equina occidentale, infezione da tricocefali [tricoriasi], morbo di Whitmore, pertosse, fauna selvatica; Infezioni da, disturbi emorragici femminili, TB XDR (TBC ampiamente resistente ai farmaci), infezione da virus correlata al virus della leucemia murina xenotropica (infezione da virus XMRV, febbre gialla, infezione da Yersinia enterocolitica , infezione da Yersinia pestis , Yersiniosi [ infezione da Yersinia enterocolitica ], anchilostoma zoonotico e Zigomicosi.



    Edited by Kill Dogma Revolution ! - 27/8/2021, 22:14
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    https://patents.google.com/patent/US201302...2?oq=MORGELLONS
    Trattamento della sindrome neurocutanea, comprese le composizioni, i metodi e i relativi usi (morgellons)
    US20130202722A1
    stati Uniti
    Applicazione US13/367.629 eventi
    2012-02-07
    Domanda presentata da Omar M. Amin
    2012-02-07
    Priorità a US13/367.629
    2013-08-08
    Pubblicazione di US20130202722A1
    2015-01-05
    Priorità rivendicata da US14/589,350
    2015-06-29
    Priorità rivendicata da US14/754.631
    Stato
    Abbandonato


    Astratto
    Viene descritto un protocollo di trattamento per l'uso nel trattamento della sindrome neurocutanea e comprende almeno un componente xantonico, che può comprendere almeno un componente mangostano, e almeno un componente di disintossicazione. Ulteriori forme di realizzazione comprendono almeno un componente a base di erbe, almeno un componente vitaminico o una loro combinazione. Un metodo per trattare un paziente con sindrome neurocutanea è descritto qui e comprende: fornire almeno un componente xantonico, che può comprendere almeno un componente mangostano, fornire almeno un componente xantonico, che può comprendere almeno un componente mangostano, al paziente e somministrazione dell'almeno un componente di disintossicazione al paziente. Ulteriori passaggi dei metodi possono includere la fornitura e la somministrazione di almeno un componente a base di erbe,

    Descrizione
    CAMPO DELLA MATERIA
    [0001]
    Il campo dell'argomento è il trattamento della sindrome neurocutanea, nota anche come Morgellons, comprese le composizioni, i metodi e gli usi.
    SFONDO
    [0002]
    I termini "Morgellons" e "Sindrome neurocutanea" o NCS, come caratterizzati dal Dr. Omar Amin (2001-2009), sono usati in modo intercambiabile, ma con cautela, poiché i loro sintomi sono molto simili. Sebbene l'agente o gli agenti eziologici e i rimedi di Morgellons non siano mai stati identificati, questi fattori per NCS sono stati ben studiati e pubblicati in riviste mediche con referaggio (vedere la sezione bibliografia citata qui) e i pazienti sono stati aiutati con successo.
    [0003]
    I ricercatori in quest'area hanno riconosciuto che i pazienti manifestano anomalie dermatologiche (piaghe cutanee pruriginose elevate che possono svilupparsi in lesioni mucose) e sintomi neurologici (movimento, puntura di spillo o sensazioni di gattonare) causati da esposizioni tossiche a un'ampia varietà di fattori ambientali. Tali fattori includono, ma non sono limitati a, materiali dentali incompatibili, fumi tossici sul posto di lavoro, insetticidi o spray allergenici, prodotti chimici domestici, impianti, droghe ricreative, ad esempio, metanfetamine cristalline e/o cocaina, farmaci, creme, zolfo caldo/ sorgenti minerali e qualsiasi altra esposizione ambientale a cui il paziente è allergico.
    [0004]
    Ad oggi, nessuno è stato in grado di sviluppare e utilizzare un protocollo di trattamento, inclusi componenti e integratori diretti specificamente al trattamento della NCS e dei sintomi correlati alla NCS. A tal fine, sarebbe desiderabile sviluppare, produrre e utilizzare una formulazione, formulazioni e relativi protocolli che possano trattare facilmente ed efficacemente la NCS e i relativi sintomi, riducendo al contempo al minimo il dolore e il disagio del paziente.
    SINTESI DELL'OGGETTO
    [0005]
    Viene descritto un protocollo di trattamento per l'uso nel trattamento della sindrome neurocutanea e comprende almeno un componente di xantone, che può includere almeno un componente di mangostano, e almeno un componente di disintossicazione. Ulteriori forme di realizzazione comprendono almeno un componente a base di erbe, almeno un componente vitaminico o una loro combinazione.
    [0006]
    Un metodo per trattare un paziente con sindrome neurocutanea è descritto qui e comprende: fornire almeno un componente xantonico, che può includere almeno un componente mangostano, fornire almeno un componente di disintossicazione, somministrare al paziente almeno un componente xantonico, e somministrare al paziente almeno un componente di disintossicazione. Ulteriori passaggi di metodi possono includere fornire e somministrare almeno un componente a base di erbe, fornire e somministrare almeno un componente vitaminico o una loro combinazione.
    BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
    [0007]
    FICO. 1mostra un metodo contemplato per il trattamento della sindrome neurocutanea, comprendente un metodo 100 di trattamento di un paziente con sindrome neurocutanea comprende: fornire almeno un componente xantone 110 , che può includere almeno un componente mangostano, fornire almeno un componente di disintossicazione 120 , somministrare l'almeno un componente xantonico al paziente 130 e somministrare l'almeno un componente di disintossicazione al paziente 140 . Metodi aggiuntivi fasi possono comprendere la fornitura e la somministrazione di almeno un componente a base di erbe, fornitura e la somministrazione di almeno un componente vitamina o una loro combinazione 150 .
    [0008]
    FICO. 2mostra un metodo contemplato per il trattamento della sindrome neurocutanea, comprendente un metodo 200 di trattamento di un paziente con sindrome neurocutanea comprende: fornire almeno un componente di mangostano 210 , fornire almeno un componente di disintossicazione 220 , somministrare l'almeno un componente di mangostano al paziente 230 e somministrazione dell'almeno un componente di disintossicazione al paziente 240 . Ulteriori passaggi dei metodi possono includere la somministrazione di un questionario mirato 250 , la somministrazione di un test di biocompatibilità del sangue 260 , la somministrazione di massoterapia al paziente 270, che può includere la massoterapia linfodrenante, la fornitura e la somministrazione di almeno un componente a base di erbe, la fornitura e la somministrazione di almeno un componente vitaminico o una loro combinazione (mostrato in FICO. 1), o una loro combinazione.
    DESCRIZIONE DETTAGLIATA
    [0009]
    Come descritto qui, è stato sviluppato un protocollo di trattamento di successo, che include componenti e integratori diretti specificamente al trattamento della NCS e dei sintomi correlati alla NCS. La sezione Esempi fornirà un esempio dettagliato di un protocollo di trattamento contemplato e componenti aggiuntivi. Come verrà anche descritto nel presente documento, sono stati sviluppati e vengono utilizzati con successo formulazioni, formulazioni e relativi protocolli e metodi che possono trattare in modo semplice ed efficace la NCS e i relativi sintomi, riducendo al contempo al minimo il dolore e il disagio del paziente. .
    [0010]
    Specificamente, un protocollo di trattamento per l'uso nel trattamento della sindrome neurocutanea comprende almeno un componente xantonico, che può includere almeno un componente mangostano, e almeno un componente di disintossicazione. Ulteriori forme di realizzazione comprendono almeno un componente a base di erbe, almeno un componente vitaminico o una loro combinazione.
    [0011]
    Inoltre, e come mostrato in FICO. 1, un metodo 100 di trattamento di un paziente con sindrome neurocutanea comprende: fornire almeno un componente xantonico 110 , che può includere almeno un componente mangostano, fornire almeno un componente di disintossicazione 120 , somministrare l'almeno un componente xantonico al paziente 130 , e somministrare l'almeno un componente di disintossicazione al paziente 140 . Metodi aggiuntivi fasi possono comprendere la fornitura e la somministrazione di almeno un componente a base di erbe, fornitura e la somministrazione di almeno un componente vitamina o una loro combinazione 150 .
    [0012]
    Come mostrato in FICO. 2, un metodo 200 di trattamento di un paziente con sindrome neurocutanea comprende: fornire almeno un componente di mangostano 210 , fornire almeno un componente di disintossicazione 220 , somministrare l'almeno un componente di mangostano al paziente 230 e somministrare l'almeno un componente di disintossicazione a il paziente 240 . Ulteriori passaggi dei metodi possono includere la somministrazione di un questionario mirato 250 , la somministrazione di un test di biocompatibilità del sangue 260 , la somministrazione di massoterapia al paziente 270, che può includere la massoterapia linfodrenante, la fornitura e la somministrazione di almeno un componente a base di erbe, la fornitura e la somministrazione di almeno un componente vitaminico o una loro combinazione (mostrato in FICO. 1), o una loro combinazione.
    [0013]
    I protocolli di trattamento e i metodi di trattamento dei pazienti, come qui divulgato, includono almeno un componente di xantone, che può includere almeno un componente di mangostano. Il frutto del mangostano, in particolare la buccia, o pericarpo, è utilizzato da secoli nella medicina popolare tradizionale. È ben noto in Asia, dove viene spesso chiamato "The Queen of Fruits", ma non è disponibile negli Stati Uniti. La medicina popolare ha usato a lungo la buccia di mangostano per una varietà di disturbi, usati in modo diverso in diverse parti dell'Asia. Come qui descritto, "almeno un componente di mangostano" si riferisce all'estratto del frutto, all'estratto della buccia, al frutto, al succo del frutto, alla scorza o a una loro combinazione.
    [0014]
    I ricercatori stanno ora scoprendo che c'è una scienza valida dietro le tradizioni della medicina popolare e la risposta sembra essere nei composti del mangostano chiamati xantoni. Finora sono stati scoperti 43 xantoni nel frutto (soprattutto nella buccia); alcuni unici solo per il mangostano. Gli xantoni sono potenti antiossidanti e vengono utilizzati per i loro benefici antitossici; si è scoperto che hanno potenti proprietà antinfiammatorie, antibatteriche, antivirali, antitumorali e antimicotiche; aiutano con i disturbi neurologici e cardiovascolari e hanno anche altre proprietà curative. Queste proprietà hanno spinto gli operatori sanitari a utilizzare il mangostano in una varietà di condizioni, tra cui dolore, problemi gastrointestinali, malattie dermatologiche (inclusi eczema, piaghe e lesioni cutanee, ecc.), condizioni muscoloscheletriche, disturbi dentali/orali e molto altro. Il mangostano è una delle uniche fonti naturali di xantoni conosciute finora. Nelle forme di realizzazione contemplate, il componente xantonico o il componente mangostano possono essere somministrati in qualsiasi quantità adatta, a seconda delle esigenze del paziente, per trattare NCS. Non sono qui contemplati importi non idonei al trattamento di NCS.
    [0015]
    Inoltre, il mangostano era usato tradizionalmente per i suoi effetti antiparassitari: la malaria, la dissenteria amebica e la sifilide sono causate da parassiti. I guaritori asiatici hanno usato il mangostano per secoli per affrontare queste malattie. In Sud America, il mangostano è anche usato per curare le infestazioni da vermi intestinali. La ricerca di laboratorio per confermare queste pratiche, tuttavia, non è ancora disponibile in questo momento.
    [0016]
    Come divulgato, i protocolli di trattamento contemplati e i metodi di trattamento dei pazienti includono almeno un componente di disintossicazione. In alcune forme di realizzazione, il componente di detossificazione può essere o comprendere un componente di mangostano. In altre forme di realizzazione, l'almeno un componente di detossificazione può comprendere componenti aggiuntivi diversi dal mangostano o dai suoi derivati.
    [0017]
    Semi di pompelmo, echinacea, radice di cicoria, seta di mais, polvere di olio di cartamo, salvia o una combinazione di questi. In alcune forme di realizzazione contemplate, una combinazione di almeno alcuni di questi componenti è confezionata in tre formule antiparassitarie che possono essere indicate come "Libertà/Pulizia/Ripristino". Le formule e i prodotti di disintossicazione contemplati che possono essere utilizzati come almeno parte dell'almeno un componente a base di erbe includono un kit HEEL Detox, Ubichinon, Coenzima o una loro combinazione, tutti prodotti da HEEL USA. Dovrebbe essere chiaro che possono essere utilizzati anche altri componenti e metodi di disintossicazione. una combinazione di almeno alcuni di questi componenti è confezionata in tre formule antiparassitarie che possono essere denominate "Libertà/Pulizia/Ripristino". Le formule e i prodotti di disintossicazione contemplati che possono essere utilizzati come almeno parte dell'almeno un componente a base di erbe includono un kit HEEL Detox, Ubichinon, Coenzima o una loro combinazione, tutti prodotti da HEEL USA. Dovrebbe essere chiaro che possono essere utilizzati anche altri componenti e metodi di disintossicazione. una combinazione di almeno alcuni di questi componenti è confezionata in tre formule antiparassitarie che possono essere denominate "Libertà/Pulizia/Ripristino". Le formule e i prodotti di disintossicazione contemplati che possono essere utilizzati come almeno parte dell'almeno un componente a base di erbe includono un kit HEEL Detox, Ubichinon, Coenzima o una loro combinazione, tutti prodotti da HEEL USA. Dovrebbe essere chiaro che possono essere utilizzati anche altri componenti e metodi di disintossicazione.
    [0018]
    I protocolli e i metodi di trattamento contemplati per il trattamento dei pazienti possono anche includere la fornitura e l'utilizzo di almeno un componente vitaminico, che include o può includere uno o più dei seguenti componenti o ingredienti in una quantità adeguata: vitamina B (tutte le forme, compresa la vitamina B12, B5 e B6), acido folico, minerali, come zinco, calcio, ossido di magnesio o citrato, vitamina E, vitamina C, oli Omega (compresi olio di pesce Omega 3 o olio di semi di lino), acidofilus, bifidus, lactobacillus , aminoacidi, digestivi enzimi, selenio e L-glutatione. Una dose giornaliera contemplata dell'almeno un componente vitaminico può includere:
    Vitamina B12: 1-2 mg (meticobalamina)
    Vitamina B6: 100 mg (piridokal-5-fosfato)
    Acido folico: 200-300 mcg
    Zinco: 30-50 mg
    Vitamina E: 300-500 UI (dl-alfa tocoferil acetato)
    Vitamina B5: 500 mg (acido pantotenico)
    Calcio: 200-400 mg (non carbonato)
    Ossido di magnesio o citrato: 300-500 mg
    Vitamina C a rilascio prolungato: 1000-3000 mg
    Olio di pesce Omega 3 o olio di semi di lino
    Acidofilus, Bifidus, Lactobacillus
    Aminoacidi
    Enzimi digestivi
    Selenio: 100-200 mcg
    L Glutatione: 100-150 mg (50-250, adatto)
    [0034]
    Tutti i pazienti che si conformano, almeno in parte e idealmente completamente, alle forme di realizzazione e ai programmi contemplati si sono ripresi. Sindrome neurocutanea (NCS), una sindrome da tossicità recentemente scoperta è caratterizzata da disturbi neurologici e dermatologici, nonché disfunzioni sistemiche e correlate.
    [0035]
    Come spiegato in precedenza, i pazienti avvertono, tra gli altri sintomi, sensazioni di movimento da puntura di spillo e nelle fasi successive, lesioni cutanee pruriginose che possono invitare varie infezioni opportunistiche (insetti, vermi, funghi, batteri patogeni, tra gli altri) spesso confuse come agenti causali del sindrome.
    [0036]
    Sono stati discussi la tossicità dei prodotti chimici dentali, i fattori di composizione e le storie di casi e sono stati proposti i protocolli di gestione ricercati presso il Parasitologia Center, Inc. (PCI). I componenti di sigillanti e rivestimenti all'idrossido di calcio (Dycal, Life e Sealapex) e almeno 644 altri prodotti chimici dentali sono stati identificati come fonte dei sintomi osservati. I pazienti con NCS spesso confondono le sensazioni di movimento, prurito cutaneo e sintomi correlati con infezioni parassitarie e cercano aiuto medico in base a questo presupposto. Invariabilmente, vengono diagnosticati e trattati per altre eziologie, spesso inclusa l'infestazione da artropodi e/o condizioni mentali come psicosi e parassitosi delirante. I pazienti sono casi clinici autentici che non dovrebbero essere ulteriormente compromessi da diagnosi imprecise,

    continua nel link sopra...

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    https://abcnews.go.com/Health/Wellness/mor...ory?id=15439374
    Morgellons: Mysterious Skin Disease Under Microscope
    Morgellons: misteriosa malattia della pelle al microscopio (VIDEO nel link)
    Gli scienziati del CDC cercano indizi nei disperati malati di Morgellons.

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    www.ildermatologorisponde.it
    Sindrome di Morgellons e altre strane malattie della pelle

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    Morbo di Morgellons: una dermatite borreliana filamentosa
    www.dovepress.com/morgellons-disea...xt-article-IJGM

    Marianne J Middelveen, Raphael B Stricker

    International Lyme and Associated Diseases Society, Bethesda, MD, USA

    Abstract: La malattia di Morgellons (MD) è una dermopatia caratterizzata da filamenti multicolori che giacciono sotto, sono incorporati o sporgono dalla pelle. Sebbene la MD fosse inizialmente considerata un disturbo delirante, studi recenti hanno dimostrato che la dermopatia è associata a un'infezione trasmessa dalle zecche, che i filamenti sono composti da cheratina e collagene e che derivano dalla proliferazione di cheratinociti e fibroblasti nel tessuto epiteliale. L'evidenza colturale, istopatologica e molecolare dell'infezione da spirocheta associata alla MD è stata presentata in diversi studi pubblicati utilizzando una varietà di tecniche. Spirochete geneticamente identificate comeBorrelia burgdorferi sensu stricto predomina come agente infettivo nella maggior parte dei campioni di pelle di Morgellons studiati finora. Altre specie di Borrelia, tra cui Borrelia garinii , Borrelia miyamotoi e Borrelia hermsii, sono state rilevate anche in campioni di pelle prelevati da pazienti con MD. Il trattamento ottimale per la MD resta da determinare.

    Parole chiave: morbo di Morgellons, dermatite, malattia di Lyme, Borrelia burgdorferi , spirochete

    introduzione

    La malattia di Morgellons (MD) è una dermopatia emergente con distribuzione mondiale. Il nome “Morgellons” deriva da una malattia riconosciuta nel XVII secolo nei bambini francesi da Sir Thomas Browne. Questi bambini sono stati notati per avere "peli grossolani" che sporgono dalla schiena. 1 La caratteristica distintiva della MD è la comparsa di lesioni cutanee con filamenti che si trovano sotto, sono incorporati o sporgono dalla pelle ( Figure 1 e 2 ). I filamenti possono essere bianchi, neri o colorati. 2 – 6 Inoltre, i pazienti con MD mostrano una varietà di manifestazioni che assomigliano ai sintomi della malattia di Lyme (LD), come affaticamento, dolore articolare e neuropatia. 2 – 6Uno studio ha rilevato che il 98% dei soggetti con MD aveva sierologia LD positiva e/o una diagnosi di malattia trasmessa dalle zecche, 5 confermando l'associazione clinica tra MD e infezione da spirocheta. Al contrario, il 6% dei pazienti con LD in uno studio australiano è risultato affetto da MD. 7

    Clicca per vedere l'immagine ( non adatta a LIVE )


    Figura 1 ( A ) Lesioni cutanee sulla mano di un paziente con malattia di Morgellons. ( B ) Lesioni cutanee sui glutei di un paziente con malattia di Morgellons.


    Nota: dati per gentile concessione della Charles E. Holman Morgellons Disease Foundation, Austin, TX, USA, utilizzati con il permesso.

    IJGM_116608_F002_Thumb

    Figura 2 Fibre multicolori nella lesione cutanea della malattia di Morgellons.


    Note: Ingrandimento originale 400×. Figura per gentile concessione della Charles E. Holman Morgellons Disease Foundation, Austin, TX, USA, utilizzata con il permesso.

    La somiglianza tra la MD e una malattia animale, la dermatite digitale bovina (BDD), un'infezione da spirocheta riconosciuta che è associata a lesioni ulcerative che mostrano proiezioni di cheratina, è stata precedentemente esplorata. 6 Le spirochete treponemiche sono i principali agenti eziologici del BDD. 8 , 9 Una relazione causale tra infezione da spirocheta e formazione di filamenti è stata confermata dalla duplicazione della malattia clinica tramite infezione sperimentale con treponemi puri in coltura. 8 , 9 Ciò ha spinto a ulteriori indagini sulla possibilità di un'eziologia spirochetale per la MD per scoprire se un processo patologico simile si è verificato a livello cellulare. 10 – 13

    Istopatologia della MD

    Gli studi istologici sul tessuto MD mostrano che i filamenti MD non sono fibre tessili. Sono biofilamenti di origine cellulare umana prodotti dalle cellule epiteliali e derivano dagli strati più profondi dell'epidermide, dagli strati superiori del derma e dalla guaina radicale dei follicoli piliferi. 6 , 10 , 11 Studi istologici hanno stabilito che questi filamenti sono composti prevalentemente da collagene e cheratina, 10 , 11 e sono nucleati alla base dell'attaccamento alle cellule epiteliali, 11dimostrando così l'origine cellulare umana. La colorazione dei filamenti incorporati con il rosso Congo ha determinato una birifrangenza verde mela suggestiva di un componente amiloide, sebbene ciò resti da confermare da studi più specifici (dati non pubblicati). La colorazione dei filamenti incorporati con bianco calcofluor ha prodotto risultati negativi, dimostrando che i filamenti non sono cellulosa come si trova in cotone, lino o altre fibre tessili a base vegetale, o chitina come si trova nelle cellule fungine e negli esoscheletri di insetti (dati non pubblicati).

    Uno studio preliminare utilizzando la microscopia elettronica a scansione (SEM) ha mostrato squame simili a capelli su un filamento blu, suggerendo che almeno alcune fibre MD sono capelli. 10 La colorazione blu di alcune fibre è stata inizialmente determinata come il risultato della pigmentazione della melanina, come dimostrato dalla colorazione positiva di Fontana Masson. 11 Uno studio indipendente ha concordato che le fibre blu incorporate in un campione MD (fornito dagli autori di questo articolo) non erano fibre tessili. Il SEM ha rivelato che le fibre blu erano peli microscopici con ridimensionamento cuticolare e la microscopia elettronica a trasmissione (TEM) ha rivelato melanosomi macchiati di scuro che non erano organizzati, una scoperta coerente con i capelli umani (Shawkey MD, dati non pubblicati, 2013).

    I dati di riflettanza della microspettrofotometria sulle fibre erano coerenti con i modelli dei tessuti pigmentati. La spettroscopia Raman 14 su due fibre blu separate ha mostrato picchi rilevanti che erano indicativi di composti di carbammato e anelli aromatici di melanina (Shawkey MD, osservazione non pubblicata, 2016). Quindi, studi indipendenti che utilizzano diverse metodologie hanno fornito prove che le fibre di Morgellons sono estrusioni simili a capelli e che la colorazione blu è il risultato della pigmentazione della melanina. Sebbene il meccanismo per la colorazione delle fibre rosse non sia ancora stato compreso, non sono note fibre tessili colorate dalla pigmentazione della melanina blu. 11

    Associazione di MD con infezione da Borrelia

    Spirochete Borrelia sono state ripetutamente rilevate in campioni di pelle e tessuto MD ( Figure 3 e 4 ). Gli studi iniziali hanno confermato la presenza di spirochete Borrelia burgdorferi sensu stricto ( Bb ss) all'interno del tessuto dermatologico rimosso dalle lesioni MD di quattro pazienti nordamericani. 11 , 12 Uno studio successivo ha riportato il rilevamento e l'identificazione di Borrelia garinii in campioni di pelle di Morgellons ottenuti da un paziente australiano. 15 Uno studio più ampio ha successivamente riportato l'individuazione di spirochete Borrelia in 25 soggetti con MD. 13 Scoperta di BorreliaIl DNA mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) seguito dal sequenziamento di Sanger in due laboratori indipendenti ha determinato che le spirochete di Borrelia rilevate in questi studi erano prevalentemente Bb ss, ma sono state segnalate anche B. garinii e Borrelia miyamotoi . Più recentemente, studi di MD esemplari in due laboratori aggiuntivi identificati Borrelia DNA di tre Borrelia spp., Bb ss, B. garinii , e Borrelia hermsii . 16 , 17 Il fatto che quattro diversi laboratori abbiano potuto rilevare Borrelia Il DNA nei campioni di Morgellons mostra che questi risultati sono riproducibili.

    IJGM_116608_F003_Thumb
    Figura 3 Spirochete rilevata con la colorazione argento Dieterle nella coltura di un campione di pelle di un paziente con malattia di Morgellons.


    Note: Ingrandimento originale 1000×. Figura per gentile concessione di Marianne J Middelveen.

    IJGM_116608_F004_Thumb
    Figura 4 Borrelia spirochete immunocolorate con l' anticorpo anti- Borrelia nella coltura di un campione di pelle di un paziente con malattia di Morgellons.


    Note: Ingrandimento originale 1000×. Figura per gentile concessione di Marianne J Middelveen.

    Spirochete mobili identificate come Borrelia spp. sono state coltivate in terreno Barbour-Stoenner-Kelly (BSK)-H inoculato con tessuto dermatologico MD. Ciò ha dimostrato che le spirochete presenti nel tessuto MD sono vive e vitali. 12 , 13 La coltura delle spirochete Borrelia può essere difficile a causa dei requisiti di crescita esigenti e del pleomorfismo. 18 , 19 Pertanto, l'amplificazione mediante PCR di spirochete in coltura è stata utilizzata per confermare la presenza e fornire l'identificazione molecolare di spirochete di Borrelia vive nel tessuto dermatologico MD. 13 Il binomio BorreliaLa coltura e la PCR forniscono un forte supporto all'associazione clinica dell'infezione da spirocheta con la MD.

    Sebbene il denominatore comune nell'evoluzione delle lesioni della MD sembri essere l'infezione da Borrelia spp., si presume che l'eziologia della MD sia multifattoriale. Fattori eziologici secondari come il background genetico, le influenze ormonali, lo stato immunitario e la presenza di altre infezioni coinvolte sembrano svolgere un ruolo nello sviluppo di questo fenomeno. 2 – 6 Altri agenti patogeni sono stati rilevati nei campioni di tessuto di Morgellons. Ceppi di Helicobacter pylori e batteri strettamente correlati sono stati rilevati insieme a Borrelia spp. in campioni di tessuto da lesioni MD. 20 Uno studio ha rilevato Treponema denticola insieme a Borreliasp. in alcuni esemplari di Morgellons, 12 mentre un altro studio ha trovato H. pylori , T. denticola e Bartonella henselae in esemplari di Morgellons. 17 Un ruolo putativo di Agrobacterium nella MD non è stato confermato.

    Il meccanismo preciso della formazione del filamento di Morgellons non è stato chiarito. Nelle lesioni MD, i filamenti di collagene e cheratina derivano da cheratinociti e fibroblasti proliferativi nel tessuto epiteliale umano. 10 , 11 Borrelia ha la capacità di invadere fibroblasti e cheratinociti e replicare all'interno di queste cellule. 21 – 23 Ipotizziamo che l'infezione e la replicazione della Borrelia all'interno dei cheratinociti e dei fibroblasti alteri la regolazione genica della cheratina e del collagene. Inoltre, il sequestro intracellulare di Borrelia può essere un fattore che contribuisce allo sviluppo dell'infezione refrattaria e della MD. Borreliaspirochete sono state isolate in vitro da monostrati di cheratinociti e fibroblasti trattati con antibiotici. 21 , 22 Spirochete sono stati rilevati in MD tessuto dermatologico presi da pazienti che avevano ricevuto terapia antibiotica aggressiva. 13 L'infezione persistente e la resistenza al trattamento antibiotico possono quindi derivare dal sequestro delle spirochete di Borrelia all'interno dei cheratinociti e dei fibroblasti nei pazienti con MD.

    La diagnosi di LD è controversa e la ricerca che mostra una connessione tra MD e LD è stata contestata. Uno studio dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ha concluso che la MD non è stata causata da un agente patogeno. 24 Tuttavia, in quello studio la ricerca di agenti patogeni spirochetali era limitata alla colorazione non specifica del nitrato d'argento su un piccolo numero di campioni di tessuto e al test LD sierologico commerciale a due livelli come raccomandato dal CDC. 24 , 25 Sebbene le spirochete di Borrelia possano essere facilmente rilevate nel tessuto MD, è richiesto l'uso di metodi molecolari sensibili e specifici. 13 Il test sierologico a due livelli per la LD manca di sensibilità per una serie di motivi e si verifica sieronegatività nei casi positivi.26 , 27 La rilevazione della LD è complicata dalla diversità genetica di Borrelia spp. 28 , 29 , 30 Altri metodi come il rilevamento mediante PCR delDNAdi Borrelia e il rilevamento dell'antigene non sono standardizzati e variano in sensibilità e specificità. 31 , 32 Sebbene questi test possano essere mezzi efficaci per rilevare lespirochete di Borrelia nei fluidi e nei tessuti umani, non sono accettati come diagnostici dal CDC. 13 , 25 , 32 Pertanto, la relazione tra MD e LD mostrata negli studi clinici, istopatologici e molecolari rimane controversa.

    Visione storica di MD

    Mentre le prime segnalazioni di LD negli Stati Uniti risalgono agli anni '70, fino al 2005 non è stato segnalato che 33 manifestazioni dermatologiche filamentose fossero associate all'infezione da Borrelia . 2 Sebbene questa disparità temporale possa sembrare anomala per alcuni, ci sono delle spiegazioni. La descrizione di Sir Thomas Browne delle estrusioni dermiche simili a peli accoppiate con sensazioni di movimento risale al 1674. 1 Nel 1938, Ekbom pubblicò un resoconto seminale di parassitosi delirante con sensazioni di insetti che strisciano sopra o sotto la pelle, ed è notevole che molti dei soggetti di studio di Ekbom avevano sifilide, una nota infezione da spirocheta. 34 La LD non è una malattia nuova: una mummia di 5.300 anni è il caso più antico conosciuto. 35 Pertanto, i casi di Morgellons potrebbero essersi verificati sporadicamente in parallelo con LD e l'associazione tra LD e MD potrebbe non essere stata riconosciuta e non segnalata.

    È probabile che una diagnosi errata di MD sia comune poiché i filamenti sono microscopici e invisibili senza un ingrandimento sufficiente o, se osservati sotto ingrandimento, possono essere classificati erroneamente come fibre tessili. Si potrebbe anche sostenere che, poiché i test sierologici per la LD mancano di sensibilità, 26 , 27 pazienti spesso non vengono diagnosticati. È probabile che i pochi pazienti che ottengono un test a due livelli positivo per LD vengano trattati precocemente per Bbinfezione e quindi potrebbe non sviluppare la MD. Vediamo molti pazienti con MD a cui vengono diagnosticate altre condizioni dermatologiche (prurigo nodularis, eczema, ecc.) o malattie mentali, e quindi non sono stati testati per LD. Sebbene la MD sia solitamente associata a sintomi cronici di LD, alcuni pazienti sviluppano lesioni MD in concomitanza con una puntura di zecca documentata e/o eritema migrante.

    MD e diagnosi psichiatriche

    Ci sono oltre 250 articoli sottoposti a revisione paritaria che collegano la LD e le malattie trasmesse dalle zecche associate alla malattia mentale. 36 - 38 Uno spettro di malattie psichiatriche si verifica in pazienti con neuroborreliosi, tra paranoia, schizofrenia, disturbo bipolare, deliri, allucinazioni sensoriali, depressione maggiore, e mania. 39 I sintomi neurologici associati alla LD variano in gravità da marginale a critico e possono includere deterioramento cognitivo, demenza, insonnia, irritabilità, ansia, depressione, disturbi della personalità, psicosi e tendenze suicide o omicide. 37Gli effetti dell'infezione microbica possono avere un impatto sul funzionamento neuronale e, a causa dell'infezione, un processo infiammatorio prolungato può guidare la progressione cronica delle malattie neurodegenerative. 37 , 40

    È stato riportato che i livelli di alcune citochine proinfiammatorie aumentano nel liquido cerebrospinale di pazienti con manifestazioni neurologiche di LD. 41 Allo stesso modo, sono stati descritti marcatori infiammatori elevati che correlano con l'eccesso di citochine immunitarie nei pazienti con MD. 42 Le lipoproteine ​​della membrana esterna di Borrelia sono proinfiammatorie e possono mimare gli antigeni dell'ospite, determinando teoricamente una reattività autoimmune. 37 Il fatto che un'elevata reattività degli anticorpi anti-nervo possa essere riscontrata nei pazienti con LD pretrattamento e nei pazienti posttrattamento con sintomi persistenti supporta questa teoria. 37

    Sebbene la MD possa derivare da un processo infettivo, potrebbe esserci anche una componente psichiatrica e alcuni (ma non tutti) i pazienti con MD presentano sintomi neuropsichiatrici. In uno studio su 25 pazienti Morgellons, 23 avevano precedenti diagnosi psichiatriche tra cui disturbo bipolare, disturbo da deficit di attenzione, disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) e schizofrenia. 42 Il fatto che i pazienti con MD possano mostrare sintomi neuropsichiatrici complica la diagnosi e spiega perché alcuni operatori sanitari considerano la MD un disturbo delirante. Per complicare ulteriormente le cose, ad alcuni pazienti con MD che non presentano anomalie psichiatriche sono state erroneamente diagnosticate altre condizioni come il lichen sclerosus o il prurigo nodularis.

    Inoltre, la mancanza di conoscenze scientifiche ha portato i pazienti a interpretare la presenza fisica di filamenti dermici e sintomi di formicolio come infezione parassitaria. In questi casi, la falsa credenza di un'infestazione parassitaria non è genuinamente delirante perché i pazienti in realtà stanno interpretando erroneamente i sintomi causati dalla produzione aberrante di biofibre umane. Inoltre, troviamo che l'energia elettrostatica e l'energia meccanica possono causare il movimento dei filamenti, interpretato da alcuni pazienti come il movimento di un organismo vivente, e piccoli insetti come i moscerini della frutta possono aderire a lesioni aperte, portando alcuni pazienti a credere di essere infestati. Se tali pazienti hanno una condizione psichiatrica come il disturbo ossessivo compulsivo, allora la falsa credenza può essere intensificata o rafforzata.

    Ipoteticamente, alcuni pazienti con disturbi deliranti potrebbero credere erroneamente di avere la MD. Inoltre, nella nostra esperienza, alcuni pazienti con LD mostrano sensazioni di gattonamento o bruciore, o possono avere lesioni ulcerative, senza sviluppare filamenti dermici associati. La sovrapposizione di malattia mentale, MD e MD evidenzia l'esigenza esplicita di una definizione clinica universalmente accettata di MD. È stata proposta la seguente definizione di caso per la MD: una malattia somatica simile a Lyme associata a lesioni cutanee filamentose e ulcerative ad apparizione spontanea, a lenta guarigione. Il criterio diagnostico chiave sono i filamenti colorati, bianchi o neri che sporgono o sono incorporati nella pelle. Tuttavia, poiché esiste una sovrapposizione di LD, MD e malattia mentale con uno spettro di sintomi diversi,

    Classificazione clinica della MD

    In una recente pubblicazione, 13 abbiamo proposto uno schema di classificazione clinica che riflette la durata e la posizione delle lesioni MD:

    Localizzazione precoce: lesioni/fibre presenti da meno di tre mesi e localizzate in una zona del corpo (testa, tronco, estremità).
    Diffusione precoce: lesioni/fibre presenti da meno di tre mesi e che interessano più aree del corpo (testa, tronco, estremità).
    Localizzazione tardiva: lesioni/fibre presenti da più di sei mesi e localizzate in una zona del corpo (testa, tronco, estremità).
    Disseminata tardivamente: lesioni/fibre presenti da più di sei mesi e che interessano più aree del corpo (testa, tronco, estremità).
    Come notato in quell'articolo, lo schema di classificazione fornisce un quadro medico che dovrebbe aiutare a convalidare e standardizzare la diagnosi di MD. Sono necessari ulteriori studi per determinare se questa classificazione avrà un significato terapeutico e prognostico per i pazienti con MD. 13

    Trattamento della MD

    Poiché una classificazione clinica della MD non è stata universalmente accettata, il trattamento ottimale per la malattia rimane incerto. Tuttavia, sono emersi diversi principi terapeutici: 1) prima si inizia il trattamento in corso di MD, migliore appare l'esito; 2) il trattamento deve essere mirato alla sottostante malattia trasmessa dalle zecche; 3) può essere necessaria una terapia antibiotica combinata prolungata per eradicare la dermopatia; e 4) la terapia antiparassitaria può essere utile in alcuni pazienti con MD. A questo punto, il trattamento più logico è supportato dalle linee guida dell'International Lyme and Associated Diseases Society. 43Sebbene il trattamento con agenti antipsicotici sia stato proposto per i pazienti con sintomi neuropsichiatrici di MD, questo trattamento generalmente fallisce senza una terapia concomitante della malattia trasmessa dalle zecche sottostante. 15 Ulteriori approcci con agenti come il dapsone meritano ulteriori studi. 44

    Conclusione

    In sintesi, la MD è una dermopatia emergente associata all'infezione da Borrelia e il numero crescente di casi di MD riflette l'aumento delle malattie trasmesse dalle zecche in tutto il mondo. Sebbene alcuni medici considerino erroneamente la MD come causata da un disturbo delirante, gli studi hanno dimostrato che la MD è una malattia somatica che sembra essere scatenata dall'infezione da Borrelia . Il trattamento ottimale per la MD resta da determinare.
    MD=Morgellons Disease (malattia)



    Edited by Kill Dogma Revolution ! - 26/12/2021, 21:11
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    www.science.gov/topicpages/p/p10+filament+formation
    FILAMENTI FORMAZIONE

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    SCIE CHIMICHE E MORGELLONS
    https://lettorenonpercaso.blogspot.com/201...morgellons.html
    l'esecuzione del mondo
    Questo è assurdo! Guardate cosa è successo a queste persone come conseguenza di piani spruzzo Chemtrails?
    Giovedi, March 5, 2015 18:3
    Barracuda
    Quando ci sono persone che adorano Satana l'esecuzione del mondo , questo è ciò che sta per accadere, e le molte altre catastrofi che abbiamo visto. C'è qualcosa di diverso dai metalli pesanti che sono alcune delle scie chimiche. Non è di questa terra, ed è come qualcosa inviato direttamente dall'inferno! Le persone che sono infettati da queste fibre sconosciute scendere con quello che viene chiamato sindrome di Morgellons. Queste fibre si muovono in realtà troppo, come se fossero vivi? Questo è più spaventoso di Sci Fi. Circa 4 o 5 anni fa longislandskywatch aveva una storia di come sono stati trovati nella neve quando è stato sciolto fibre Morgellons, ero inorridito.Mi dispiace molto per coloro che non hanno questa malattia Morgellons. Coloro che ottenere questo soffrono miseramente, notte e giorno. Essa provoca in alcuni casi enormi lesioni dolorose, e da quello che ho visto e letto prude diverso da qualsiasi cosa che l'uomo conosca. In questo video potrete vedere quanto è successo a queste persone, come un possibile risultato di aerei che spruzzano scie chimiche con le fibre di Morgellons. Il video tocca base su altre questioni molto gravi come bene.
    Squirrel cade in una piscina, cosa succede dopo che si scioglierà Your Heart
    Cosa mai scappato di The Lab? Ed era Unleashed On Purpose?
    Video - Smart Meter Protection, Non essere una vittima!
    Ambasciatore degli Stati Uniti attaccato con Razor
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    morgellons
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    Spirochaetes
    spirochete
    difference-between-spirilla-and-spirochetes
    Le spirochete costituiscono un phylum eterogeneo di batteri a forma di spirale e dotati di filamenti assiali simili ai flagelli, fissati ad ambedue le estremità, le cui contrazioni consentono loro di muoversi.
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    Nanoparticelle di carbonio autoassemblanti

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    Morgellons Disease: A Chemical and Light Microscopic Study
    Malattia di Morgellons: uno studio chimico e microscopico leggero

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    BREVETTO MILITARE MORGELLONS COME ARMA (INSETTI)
    https://patents.google.com/patent/US624553...n?oq=+us6245531
    Polynucleotide encoding insect ecdysone receptor
    Polinucleotide che codifica per il recettore dell'ecdisone degli insetti
    Le sequenze polinucleotidiche che codificano per i recettori dell'ecdisone sono state isolate ed espresse nelle cellule ospiti.
    US6245531-drawings-page-3
    US6245531-drawings-page-4
    US6245531-drawings-page-5

    Ciò che si rivendica è:
    1. Un segmento polinucleotidico ricombinante isolato che codifica per un recettore dell'ecdisone di un insetto,
    in cui il recettore dell'ecdisone si lega sia a un elemento di risposta all'ecdisone che all'ecdisone; in cui il segmento comprende:
    (1) una sequenza nucleotidica codificante per un dominio di legame al DNA a dita di zinco del recettore dell'ormone steroideo che lega un elemento di risposta all'ecdisone, in cui il dominio di legame al DNA comprende una pluralità di residui di cisteina, in cui la sequenza nucleotidica che codifica per il dominio di legame al DNA si ibrida in condizioni di ibridazione selettiva per nucleotidi da 1858 a 2055 del dominio di legame al DNA di Drosophila EcR della Tabella 2; e
    (2) una sequenza nucleotidica codificante un dominio di legame dell'ormone che lega l'ecdisone, in cui la sequenza nucleotidica codificante il dominio di legame dell'ormone si ibrida in condizioni di ibridazione selettiva ai nucleotidi da 2359 a 3021 del dominio di legame dell'ecdisone di Drosophila EcR della Tabella 2;
    in cui le condizioni di ibridazione selettiva comprendono una fase di ibridazione in sale inferiore a 500 mM e almeno 37°C, e lavaggio in 2×SSPE a 63°C.
    2. Segmento polinucleotidico ricombinante isolato secondo la rivendicazione 1, in cui le condizioni di ibridazione selettiva comprendono meno di 200 mM di sale e almeno 37°C per la fase di ibridazione.
    3. Segmento polinucleotidico ricombinante isolato secondo la rivendicazione 1, in cui le condizioni di ibridazione selettiva comprendono 2×SSPE e 63°C sia per le fasi di ibridazione che di lavaggio.
    4. Un vettore di espressione comprendente il segmento polinucleotidico ricombinante isolato della rivendicazione 1 , in cui il segmento polinucleotidico ricombinante isolato è operativamente collegato ad elementi regolatori della trascrizione.
    5. Una cellula ospite isolata trasfettata con il vettore di espressione della rivendicazione 4 .
    6. La cellula ospite isolata della rivendicazione 5 che è una cellula vegetale.
    7. La cellula ospite isolata della rivendicazione 5 che è un batterio.
    8. La cellula ospite isolata della rivendicazione 5 che è una cellula di insetto.
    9. La cellula ospite isolata della rivendicazione 5 che è una cellula di mammifero.
    10. Metodo per regolare l'espressione di un polipeptide in una cellula ospite che manca di un recettore dell'ecdisone e che è insensibile all'ecdisone, il metodo comprendendo le fasi di:
    (I) trasfettare la cellula ospite con un primo e un secondo vettore di espressione in cui:
    (A) il primo vettore di espressione è il vettore di espressione della rivendicazione 4 ; e
    (B) il secondo vettore di espressione comprende seconde sequenze di regolazione della trascrizione operanti nella cellula ospite trasfettata, in cui le seconde sequenze comprendono l'elemento di risposta dell'ecdisone, in cui le seconde sequenze sono operativamente legate a una sequenza nucleotidica che codifica per il polipeptide per il quale si desidera la regolazione dell'espressione ;
    in cui il recettore dell'ecdisone è prodotto nella cellula ospite trasfettata mediante l'espressione del segmento polinucleotidico ricombinante isolato del primo vettore di espressione; e
    (II) esponendo la cellula ospite trasfettata all'ecdisone,
    dopo di che la cellula ospite trasfettata trascrive la sequenza nucleotidica che codifica per il polipeptide ed esprime il polipeptide, regolando così l'espressione del polipeptide nella cellula ospite trasfettata.
    11. Metodo secondo la rivendicazione 10, in cui le condizioni di ibridazione selettiva comprendono meno di 200 mM di sale e almeno 37°C per la fase di ibridazione.
    12. Metodo secondo la rivendicazione 10, in cui le condizioni di ibridazione selettiva comprendono 2×SSPE e 63°C sia per le fasi di ibridazione che di lavaggio.
    13. Metodo secondo la rivendicazione 10 in cui il segmento polinucleotidico ricombinante codifica per il recettore dell'ecdisone di insetti comprendente la sequenza amminoacidica di Drosophila EcR esposta nella Tabella 2.
    14. Metodo secondo la rivendicazione 10, in cui la cellula ospite è un batterio.
    15. Metodo secondo la rivendicazione 10, in cui la cellula ospite è una cellula di insetto.
    16. Metodo secondo la rivendicazione 10, in cui la cellula ospite è una cellula di mammifero.
    17. Metodo secondo la rivendicazione 10, in cui la cellula ospite è una cellula vegetale.
    18. Polinucleotide ricombinante comprendente un segmento di acido nucleico codificante una proteina di fusione, in cui la proteina di fusione comprende:
    (1) una prima sequenza nucleotidica codificante un dominio di legame al DNA; e
    (2) una seconda sequenza nucleotidica codificante un dominio di legame dell'ormone che lega l'ecdisone, in cui la seconda sequenza nucleotidica si ibrida in condizioni di ibridazione selettiva ai nucleotidi 2359-3021 del dominio di legame dell'ecdisone di Drosophila EcR della Tabella 2;
    in cui le condizioni di ibridazione selettiva comprendono una fase di ibridazione in sale inferiore a 500 mM e almeno 37° C., e una fase di lavaggio in 2×SSPE a 63° C., e in cui il dominio di legame al DNA e il dominio di legame all'ormone provengono da diversi membri della superfamiglia dei recettori degli steroidi.
    19. Polinucleotide ricombinante secondo la rivendicazione 18 in cui le condizioni di ibridazione selettiva comprendono meno di 200 mM di sale e almeno 37°C per la fase di ibridazione.
    20. Polinucleotide ricombinante secondo la rivendicazione 18, in cui le condizioni di ibridazione selettiva comprendono 2×SSPE e 63°C sia per le fasi di ibridazione che di lavaggio.
    21. Polinucleotide ricombinante secondo la rivendicazione 18 in cui il dominio di legame ormonale codificato dalla seconda sequenza nucleotidica comprende amminoacidi 431-651 della Tabella 2.
    22. Polinucleotide ricombinante secondo la rivendicazione 18 in cui la seconda sequenza nucleotidica comprende i nucleotidi 2359-3021 della Tabella 2.
    23. Polinucleotide ricombinante secondo la rivendicazione 18, in cui il dominio di legame al DNA è il dominio di legame al DNA di un recettore dell'ecdisone di un insetto.
    24. Un vettore di espressione comprendente il polinucleotide ricombinante della rivendicazione 18 operativamente legato ad elementi regolatori della trascrizione.
    25. Una cellula ospite trasfettata con il vettore di espressione della rivendicazione 24 .
    26. La cellula ospite della rivendicazione 25 che è una cellula vegetale.
    27. La cellula ospite della rivendicazione 25 che è un batterio.
    28. La cellula ospite della rivendicazione 25 che è una cellula di insetto.
    29. La cellula ospite della rivendicazione 25 che è una cellula di mammifero.
    30. Metodo per regolare l'espressione di un polipeptide in una cellula ospite che manca di un recettore dell'ecdisone e che è insensibile all'ecdisone, il metodo comprendendo le fasi di:
    (I) trasfettare la cellula ospite con un primo e un secondo vettore di espressione in cui:
    (A) il primo vettore di espressione è il vettore di espressione della rivendicazione 24 ;
    (B) il secondo vettore di espressione comprende seconde sequenze regolatorie di trascrizione operanti nella cellula ospite trasfettata, in cui le seconde sequenze comprendono l'elemento di risposta dell'ecdisone che lega il dominio di legame al DNA della proteina di fusione codificata dal primo vettore di espressione, in cui le seconde sequenze sono legato operativamente ad una sequenza nucleotidica codificante per il polipeptide per il quale si desidera la regolazione dell'espressione;
    in cui la proteina di fusione è prodotta nella cellula ospite trasfettata mediante espressione del segmento polinucleotidico ricombinante isolato del primo vettore di espressione; e
    (II) esponendo la cellula ospite trasfettata all'ecdisone,
    dopo di che la cellula ospite trasfettata trascrive la sequenza nucleotidica che codifica per il polipeptide ed esprime il polipeptide, regolando così l'espressione del polipeptide nella cellula ospite trasfettata.
    31. Metodo secondo la rivendicazione 30, in cui la cellula ospite è un batterio.
    32. Metodo secondo la rivendicazione 30, in cui la cellula ospite è una cellula di insetto.
    33. Metodo secondo la rivendicazione 30, in cui la cellula ospite è una cellula di mammifero.
    34. Metodo secondo la rivendicazione 30, in cui la cellula ospite è una cellula vegetale.
    35. Un segmento polinucleotidico ricombinante isolato che codifica un dominio di legame dell'ormone di un recettore steroideo di un insetto, in cui il dominio di legame dell'ormone si lega all'ecdisone, in cui il segmento polinucleotidico che codifica per il dominio di legame dell'ormone si ibrida ai nucleotidi da 2359 a 3021 del dominio di legame dell'ecdisone di Drosophila EcR della Tabella 2 in condizioni di ibridazione comprendente una fase di ibridazione in sale inferiore a 500 mM e almeno 37°C, e una fase di lavaggio in 2×SSPE a 63°C.
    36. Polinucleotide ricombinante secondo la rivendicazione 35 in cui le condizioni di ibridazione comprendono meno di 200 mM di sale e almeno 37°C per la fase di ibridazione.
    37. Polinucleotide ricombinante secondo la rivendicazione 35 in cui le condizioni di ibridazione comprendono 2×SSPE e 63°C sia per l'ibridazione che per la fase di lavaggio.
    38. Un vettore di espressione comprendente il polinucleotide ricombinante della rivendicazione 35 collegato operativamente ad elementi regolatori della trascrizione.
    39. Cellula ospite comprendente il vettore di espressione della rivendicazione 35 , in cui gli elementi di regolazione della trascrizione sono operativi nella cellula.
    40. Cellula ospite secondo la rivendicazione 39 che è una cellula vegetale.
    41. La cellula ospite della rivendicazione 39 che è un batterio.
    42. La cellula ospite della rivendicazione 39 che è una cellula di insetto.
    43. La cellula ospite della rivendicazione 39 che è una cellula di mammifero.
    44. Un segmento polinucleotidico ricombinante isolato che codifica un dominio di legame dell'ormone di un recettore dell'ecdisone di un insetto, in cui il dominio di legame dell'ormone mostra un legame saturabile con l'ecdisone di un ecdisteroide, in cui il segmento del polinucleotide che codifica il dominio di legame dell'ormone ibidizza ai nucleotidi da 2359 a 3021 del dominio di legame dell'ecdisone di Drosophila EcR della Tabella 2 in condizioni di ibridazione comprendente una fase di ibridazione in sale inferiore a 500 mM e almeno 37°C, e una fase di lavaggio in 2×SSPE a 63°C.
    45. Polinucleotide secondo la rivendicazione 44 , in cui l'ecdisteroide è ponastrone A.

    Gli ormoni che complessi con mammiferi o altri membri vertebrati della superfamiglia dei recettori degli steroidi sono candidati improbabili per tali fattori innocui, né si è scoperto che soddisfano le proprietà richieste di tali fattori, perché le cellule di mammifero contengono questi recettori, o proteine ​​altamente omologhe, che altererebbe l'espressione di molti geni bersaglio in presenza del rispettivo ormone, influenzando così negativamente le cellule ospiti.

    Pertanto, esiste la necessità di informazioni dettagliate sulla sequenza dei membri degli insetti della superfamiglia dei recettori degli steroidi e dei geni che codificano questi recettori e dei reagenti risultanti utili nella ricerca di nuove molecole che possono agire come agonisti o antagonisti dei membri naturali degli insetti del recettore degli steroidi. superfamiglia, o come componenti di sistemi per la regolazione altamente specifica di proteine ​​ricombinanti nelle cellule di mammifero.

    SOMMARIO DELL'INVENZIONE
    In accordo con la presente invenzione, vengono forniti acidi nucleici ricombinanti isolati che, dopo l'espressione, sono in grado di codificare per un recettore steroideo vertebrato diverso da quello nativo o un suo frammento. Questi acidi nucleici comprendono tipicamente un segmento avente una sequenza sostanzialmente omologa a una o più regioni codificanti dei domini A, B, D, E o F da un gene membro della superfamiglia del recettore degli steroidi di insetti avente omologia di dominio di legame con gli steroidi. Preferibilmente, gli acidi nucleici codificano per un polipeptide in grado di legarsi a un ligando per un membro della superfamiglia del recettore degli steroidi degli insetti e sono in grado di ibridarsi con un segmento genico del membro della superfamiglia del recettore degli steroidi degli insetti in condizioni di ibridazione selettiva, generalmente condizioni di ibridazione rigorose. Sono fornite anche cellule di mammifero trasformate con gli acidi nucleici.

    La presente invenzione prevede anche nuove ed utili combinazioni dei vari componenti correlati. Le sequenze di acido nucleico ricombinante che codificano per i polipeptidi, le sequenze polipeptidiche e i siti di DNA a cui si legano i recettori (cioè gli elementi regolatori o di controllo) insieme forniscono la combinazione di particolari componenti in modi nuovi. Ad esempio, dopo l'espressione, la fusione di sequenze di acidi nucleici codificanti peptidi provenienti da fonti diverse fornirà polipeptidi che presentano proprietà ibride. In particolare, verranno realizzati recettori ibridi comprendenti segmenti provenienti da altri membri della superfamiglia, o da altre fonti. I costrutti genetici ibridi forniscono geni che presentano caratteristiche di controllo ed espressione insolite.
    L'isolamento dei recettori degli steroidi degli insetti prevede l'isolamento o lo screening di nuovi ligandi per il legame del recettore. Alcuni di questi interferiranno o interromperanno il normale sviluppo degli insetti. A volte può essere importante accelerare o rallentare lo sviluppo degli insetti, ad esempio, nella preparazione di adulti sterili per il rilascio. In alternativa, in determinate circostanze, un ritardo o un cambiamento nei tempi di sviluppo può essere letale o può modificare drasticamente la capacità di un insetto di influenzare una coltura agricola. Pertanto, ne risulteranno molecole naturali, biodegradabili e altamente attive per interrompere i tempi dello sviluppo degli insetti.
    Inoltre, questi polipeptidi forniscono i mezzi con cui sono stati generati gli anticorpi. Questi anticorpi possiedono specificità per il legame a particolari classi di recettori steroidei. Pertanto, possono essere prodotti reagenti per determinare la presenza qualitativa o quantitativa di questi o di polipeptidi omologhi. In alternativa, questi anticorpi possono essere usati per separare o purificare i polipeptidi recettoriali.
    Sequenze di trascrizione dei membri della superfamiglia del recettore degli steroidi degli insetti
    Il gene del recettore dell'ecdisone è un membro della superfamiglia del gene del recettore degli steroidi e degli ormoni tiroidei. I recettori degli steroidi e i recettori degli ormoni tiroidei sono componenti di un gruppo collettivo di fattori di trascrizione sensibili al ligando. Vedi, Evans, Science 240: 889-895 (1988), e Segraves, molecolare e analisi genetica della E 75 Ecdysone - Gene Responsive di Drosophila melanogaster(tesi di dottorato, Stanford University 1988), entrambi i quali sono qui incorporati come riferimento per tutti gli scopi. Questi recettori mostrano un'ampia somiglianza di sequenza, specialmente nei loro domini di legame al DNA "a dito di zinco", e anche in un ligando, o ormone, dominio di legame. La modulazione dell'espressione genica avviene apparentemente in risposta al legame del recettore a specifici elementi di controllo, o regolatori, nel DNA. Il clonaggio dei cDNA del recettore offre la prima opportunità di studiare le basi molecolari dell'azione degli steroidi. La superfamiglia dei recettori steroidei è una classe di recettori che presentano somiglianze nelle caratteristiche strutturali e funzionali. Sebbene il termine insetto sia qui usato, si riconoscerà che gli stessi metodi e molecole possono essere derivati ​​da altre specie di animali, in particolare, all'interno della classe Insecta, ma più in generale dovrebbe essere applicabile a tutti i membri del phylum Arthropoda, che usano gli ecdisteroidi come ormoni. Pertanto, sebbene il termine insetto sia qui usato, si riconoscerà che in alcune circostanze può essere incluso anche il gruppo più ampio di artropodi. I membri della superfamiglia dei recettori degli steroidi degli insetti (superfamiglia) sono caratterizzati da domini funzionali coinvolti nel legame del ligando e del DNA, entrambi i quali interagiscono per effettuare un cambiamento nello stato regolatorio di un gene operabilmente legato al sito di legame del DNA del recettore . Pertanto, i recettori della superfamiglia dei recettori degli steroidi degli insetti sembrano essere fattori di trascrizione sensibili al ligando. I recettori della presente invenzione presentano almeno un dominio di legame ormonale caratterizzato da omologia di sequenza a particolari regioni, marcate E1, E2 ed E3.


    frammenti di DNA naturali o sintetici che codificano per un frammento del recettore steroideo desiderato saranno incorporati in costrutti di DNA in grado di essere introdotti ed espressi in una coltura cellulare in vitro. Solitamente i costrutti di DNA saranno adatti per la replicazione in un ospite unicellulare, come lievito o batteri, ma possono anche essere destinati all'introduzione, con e senza e all'integrazione all'interno del genoma, in colture di mammiferi o piante o altre linee cellulari eucariotiche. I costrutti di DNA preparati per l'introduzione in batteri o lieviti includeranno tipicamente un sistema di replicazione riconosciuto dall'ospite, il frammento di DNA previsto che codifica il polipeptide recettore desiderato, sequenze regolatorie di iniziazione trascrizionale e traslazionale collegate operativamente al segmento codificante polipeptidico e sequenze regolatorie di terminazione trascrizionale e traduzionale collegate operativamente al segmento codificante polipeptidico. Le sequenze regolatorie trascrizionali includeranno tipicamente un potenziatore o promotore eterologo riconosciuto dall'ospite. La selezione di un promotore appropriato dipenderà dall'ospite, ma sono noti promotori come i promotori trp, lac e fagici, promotori di tRNA e promotori di enzimi glicolitici. Vedi, Sambrook et al. (1989). Possono essere impiegati vettori di espressione convenientemente disponibili che includono il sistema di replicazione e sequenze regolatorie trascrizionali e traduzionali insieme al sito di inserimento per la sequenza di DNA del recettore steroideo. Esempi di combinazioni praticabili di linee cellulari e vettori di espressione sono descritti in Sambrook et al. (1989); si veda anche Metzger et al. (1988),Natura 334:31-36.
    Costrutti genetici
    I segmenti di DNA che codificano per i membri della superfamiglia dei recettori degli steroidi degli insetti saranno tipicamente utilizzati in un vettore plasmidico. Esistono due forme di realizzazione separate, la prima avente una sequenza di DNA di controllo dell'espressione operativamente collegata al membro della superfamiglia del recettore degli steroidi degli insetti sequenze codificanti per l'espressione del solo membro della superfamiglia del recettore degli steroidi degli insetti. Un secondo include un membro della superfamiglia del recettore degli steroidi degli insetti come componente di un sistema di espressione per un altro gene per rendere sensibile l'espressione di quell'altro ligando genico. Quest'ultima forma di realizzazione è descritta separatamente appena sotto. Le sequenze di controllo dell'espressione saranno comunemente sistemi promotori o stimolatori eucariotici in vettori in grado di trasformare o trasfettare cellule ospiti eucariotiche. Una volta che il vettore è stato incorporato nell'ospite appropriato, l'ospite,
    Espressione responsiva agli steroidi di geni selezionati
    Per l'espressione di altri geni responsivi agli steroidi, il gene del recettore degli steroidi sarà tipicamente cotrasformato con un costrutto ricombinante comprendente un gene desiderato per l'espressione collegato operativamente all'elemento promotore o promotore responsivo agli steroidi. In questo uso, un singolo sistema di espressione comprenderà tipicamente una combinazione di (1) un elemento di controllo sensibile a un ligando di un membro della superfamiglia del recettore degli steroidi degli insetti, (2) un gene desiderato per l'espressione, collegato operativamente all'elemento di controllo, e ( 3) un membro della superfamiglia del recettore degli steroidi degli insetti che può legarsi all'elemento di controllo. Di solito, questo sistema sarà all'interno di una cellula, ma è anche possibile un sistema in vitro. Il membro della superfamiglia del recettore degli steroidi degli insetti sarà tipicamente fornito dall'espressione di un acido nucleico che lo codifica, sebbene non debba essere espresso a livelli particolarmente elevati. Pertanto, in una forma di realizzazione preferita, il sistema sarà ottenuto attraverso la cotrasformazione di una cellula sia con il costrutto regolabile che con un altro segmento che codifica il membro della superfamiglia del recettore degli steroidi degli insetti. Di solito, l'elemento di controllo sarà un elemento di potenziamento, ma potrebbe funzionare al contrario ed essere utilizzato per reprimere l'espressione. In questa forma di realizzazione, il ligando per il membro della superfamiglia del recettore degli steroidi insetti sarà fornito o trattenuto come appropriato per le proprietà di espressione desiderate. ma può funzionare al contrario ed essere usato per reprimere l'espressione. In questa forma di realizzazione, il ligando per il membro della superfamiglia del recettore degli steroidi insetti sarà fornito o trattenuto come appropriato per le proprietà di espressione desiderate. ma può funzionare al contrario ed essere usato per reprimere l'espressione. In questa forma di realizzazione, il ligando per il membro della superfamiglia del recettore degli steroidi insetti sarà fornito o trattenuto come appropriato per le proprietà di espressione desiderate.

    Tradotto dall'inglese-La mutagenesi è un processo mediante il quale l'informazione genetica di un organismo viene modificata dalla produzione di una mutazione. Può verificarsi spontaneamente in natura o come risultato dell'esposizione a mutageni. Può anche essere ottenuto sperimentalmente utilizzando procedure di laboratorio.



    Edited by Kill Dogma Revolution ! - 28/8/2021, 19:46
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    Pubblicato: 17 settembre 2014
    Materiali programmabili basati su biofilm da nanofibre curli ingegnerizzate


    Astratto
    Il ruolo significativo dei biofilm nella patogenicità ha stimolato la ricerca a prevenire la loro formazione e promuovere la loro distruzione, con conseguente opportunità trascurate di sviluppare biofilm come piattaforma biologica sintetica per materiali funzionali autoassemblanti. Qui presentiamo Biofilm-Integrated Nanofiber Display (BIND) come strategia per la programmazione molecolare del materiale della matrice extracellulare batterica aggiungendo geneticamente domini peptidici alla proteina amiloide CsgA, il componente proteico dominante in Escherichia colibiofilm. Queste proteine ​​di fusione CsgA ingegnerizzate vengono secrete con successo e si autoassemblano a livello extracellulare in reti di nanofibre amiloidi che mantengono le funzioni dei domini peptidici visualizzati. Mostriamo l'uso di BIND per conferire diverse funzioni artificiali alla matrice del biofilm, come la biotemplazione delle nanoparticelle, l'adesione del substrato, l'immobilizzazione covalente delle proteine ​​o una loro combinazione. BIND è una piattaforma nanobiotecnologica versatile per lo sviluppo di materiali robusti con funzioni programmabili, che dimostra il potenziale dell'utilizzo dei biofilm come biomateriali progettabili su larga scala.

    introduzione
    I progressi nella nostra comprensione dei sistemi batterici nel secolo scorso hanno ampliato il ruolo del microbo dall'essere considerato esclusivamente come una minaccia per la salute all'essere sfruttato come una fabbrica geneticamente programmabile per la produzione di biomolecole e sostanze chimiche. Riteniamo che i biofilm batterici intraprendano una traiettoria simile rispetto ai materiali funzionali avanzati. La maggior parte dei batteri nel mondo naturale esiste come biofilm: comunità organizzate di cellule incastonate in una rete di matrice extracellulare (ECM) composta da polisaccaridi, proteine, acidi nucleici e altri componenti biomolecolari 1. Questo ECM autogenerato protegge i batteri dai rigori ambientali e media l'adesione del substrato, promuovendo così la persistenza microbica e la patogenicità. Pertanto, la maggior parte della ricerca sui biofilm si è concentrata sulla loro eradicazione a causa dei ruoli negativi che i biofilm svolgono nell'infezione clinica 2 .

    Prevediamo invece l'addomesticamento dei biofilm come una piattaforma per nanomateriali extracellulari autoassemblanti programmabili e modulari, con il batterio che funge da fonderia vivente per la sintesi di mattoni grezzi, il loro assemblaggio in strutture di ordine superiore dopo la secrezione e il mantenimento del materiale nel suo insieme nel tempo. Sebbene siano state condotte alcune indagini sull'uso dei biofilm per scopi benefici come la generazione di energia 3 , il trattamento delle acque reflue 4 e le biotrasformazioni 5 , 6, questi studi si sono concentrati principalmente sull'alterazione della popolazione dei consorzi microbici di biofilm piuttosto che sul materiale ECM stesso. Un altro esempio è il recente lavoro entusiasmante del gruppo Wood, in cui descrivono la progettazione di circuiti genetici sintetici che modulano l'equilibrio della popolazione in un biofilm a doppia specie per controllare la formazione e la dispersione del biofilm in base al quorum-sensing 7 .

    Il nostro approccio alla progettazione del materiale ECM del biofilm per applicazioni pratiche si concentra sul sistema curli, il principale componente strutturale proteico dei biofilm di E. coli . I ricci sono nanofibre amiloidi funzionali altamente robuste con un diametro di circa 4-7 nm che esistono come reti aggrovigliate estese che incapsulano le cellule. I ricci sono formati dall'autoassemblaggio extracellulare di CsgA, una piccola proteina secreta di 13 kDa. Una proteina omologa della membrana esterna, CsgB, nuclea l'assemblaggio di CsgA e ancora le nanofibre alla superficie batterica. Le fibre curli distaccate possono anche esistere come componenti strutturali non associati alle cellule dell'ECM. I geni curli esistono come due operoni trascritti in modo divergente ( csgBAC e csg DEFG ) 8, i cui sette prodotti mediano la struttura (CsgA), la nucleazione (CsgB), l'elaborazione (CsgE, F), la secrezione (CsgC, G) e la regolazione trascrizionale diretta (CsgD) delle nanofibre curli.

    Il sistema curli presenta numerose caratteristiche che lo rendono una piattaforma ideale per il tipo di ingegneria dei materiali attraverso la biologia sintetica che immaginiamo. Innanzitutto, poiché la nanofibra curli è composta principalmente dall'autoassemblaggio di una piccola proteina, presenta un punto di ingresso trattabile verso la creazione di una grande diversità di matrici extracellulari di biofilm con metodi di ingegneria genetica convenzionali. Al contrario, sarebbe più difficile progettare il componente esopolisaccaride dei biofilm, poiché la sintesi dei polisaccaridi è spesso legata a percorsi a più fasi con una tolleranza limitata per monomeri chimicamente diversi rispetto al macchinario di sintesi proteica. In secondo luogo, le fibre amiloidi funzionali formate da CsgA sono estremamente robuste, essendo in grado di resistere all'ebollizione nei detergenti 9e l'incubazione estesa in solventi, aumentando la loro potenziale utilità in ambienti difficili. Nanofibre amiloidi simili hanno dimostrato di avere una resistenza paragonabile all'acciaio e una rigidità meccanica paragonabile alla seta 10 , suggerendo che i biofilm con un alto contenuto di amiloide sarebbero in grado di resistere ad ambienti meccanicamente impegnativi. Terzo, le fibrille amiloidi funzionali sono abbondanti in molti biofilm batterici naturali e possono costituire fino al 10-40% del biovolume totale di un biofilm 11, indicando che curli può essere ingegnerizzato artificialmente per comprendere una porzione significativa del biofilm. Inoltre, sebbene analoghi amiloidi funzionali extracellulari siano prodotti da molti batteri, il sistema curli è attualmente il più studiato ed è nativo del batterio modello canonico E. coli , rendendolo un'interessante piattaforma di partenza per lo sviluppo di materiali ingegnerizzati. Infine, recenti scoperte hanno dimostrato che il sistema curli può essere utilizzato per esportare in modo efficiente polipeptidi nativamente spiegati ed era in grado di produrre un frammento di anticorpo camelide funzionale, suggerendo che il sistema curli può essere utilizzato in modo ampio e modulare per la visualizzazione di vari funzionali peptidi in tutto il biofilm di E. coli ECM 12 , 13 .

    Qui vi mostriamo un sistema Biofilm-Integrated Nanofiber Display (BIND) per consentire una precisa programmazione genetica del materiale ECM del biofilm di E. coli fondendo domini peptidici funzionali sulla proteina CsgA. Dimostriamo che le varianti chimeriche di CsgA sono secrete dal macchinario di esportazione cellulare nativo e si assemblano in reti di fibre curli che ricordano il sistema wild-type. Mostriamo anche che questa tecnica è compatibile con un'ampia gamma di domini peptidici di varie lunghezze e strutture secondarie. Infine, dimostriamo che i domini peptidici mantengono la loro funzione dopo la secrezione e l'assemblaggio e conferiscono funzioni artificiali al biofilm nel suo insieme. Molto recentemente, Chen et al . 14hanno dimostrato un sistema parallelo basato su curli simile al nostro concetto BIND e mostrano patterning multiscala controllato di singole fibre amiloidi e l'uso di curli ingegnerizzati per l'organizzazione di nanoparticelle d'oro e punti quantici per applicazioni di nanoelettronica. Qui, espandiamo le funzioni che possono essere ingegnerizzate nelle nanofibre curli dimostrando tre ampie funzioni che introduciamo artificialmente nell'ECM del biofilm di E. coli : modellazione di nanoparticelle inorganiche, adesione specifica del substrato abiotico e immobilizzazione covalente sito-specifica di un arbitrario funzionalizzato proteina ricombinante.

    Risultati
    Determinazione di un sito di fusione peptidico ottimale per CsgA
    La strategia BIND consiste nella riprogrammazione del componente amiloide autoassemblante dei biofilm di E. coli utilizzando fusioni genetiche di CsgA a peptidi funzionali ( Fig. 1 ). Per determinare punti di fusione adatti per aggiungere peptidi a CsgA, abbiamo generato una libreria ( Fig. 2a ) costituita da fusioni N- e C-terminali a un dominio peptidico di prova designato MBD (per Metal Binding Domain). È stato dimostrato che il peptide MBD si lega fortemente alle superfici in acciaio inossidabile ed è derivato da un segmento del pilus 15 di Pseudomonas aeruginosa di tipo IV. Le fusioni CsgA-terminale sono state scelte per consentire l'integrazione di peptidi sia lineari che vincolati circolarmente. Sono state preparate tre varianti per ogni capolinea con lunghezze variabili del linker flessibile glicina-serina. Abbiamo usato il colorante colorimetrico di colorazione amiloide standard, Congo Red 16 (CR), per determinare l'entità della produzione di curli per i vari mutanti. Le varianti csgA sono state espresse nel modello E. coli ceppo di delezione csgA LSR10 (MC4100::Δ csgA ) che mantiene il rimanente macchinario per la lavorazione dei curli sotto il regolamento nativo 8 . Questo ceppo è stato precedentemente utilizzato in numerosi studi sul sistema curli in quanto è stato dimostrato che non produce flagelli, cellulosa o lipopolisaccaride O-polisaccaridi, che lo rendono ideale per studi di complementazione dei curli 17 , 18 , 19 . Pertanto, LSR10 è stato scelto come ceppo modello per lo sviluppo di BIND in parte perché qualsiasi segnale colorimetrico ottenuto dalla colorazione CR potrebbe essere attribuito alla presenza di fibre curli prodotte in modo eterologo, al contrario della cellulosa o di altri componenti del biofilm che possono avere la capacità di legare CR in modo non specifico 20 . Allo stesso modo, qualsiasi fibra extracellulare osservata dalla microscopia elettronica a trasmissione (TEM) e dalla microscopia elettronica a scansione (SEM), la caratterizzazione ultrastrutturale può essere attribuita esclusivamente all'autoassemblaggio di mutanti di fusione CsgA ingegnerizzati in modo eterologo.





    Nella piattaforma BIND, le cellule ΔcsgA esprimono e secernono in modo eterologo proteine ​​di fusione costituite da un dominio amiloidogenico (CsgA, mostrato in arancione) e un dominio funzionale del peptide (verde). Questa proteina di fusione secreta si autoassembla in una rete extracellulare di nanofibre amiloidi ancorate alla superficie cellulare, dando vita a un materiale biofilm con funzioni non naturali programmate. Viene mostrato un modello proteico tridimensionale dei domini peptidici autoassemblanti e funzionali, utilizzando l'infilatura di proteine ​​del modello di omologia della sequenza CsgA su una struttura AgfA. Un esempio di dominio peptidico, SpyTag (vedi Tabella 1 ), è mostrato in verde e il linker flessibile a sei residui in grigio. La struttura del peptide è stata prevista utilizzando PepFold e tutte le manipolazioni strutturali eseguite in PyMol.

    Figura 2: Ingegneria genetica della piattaforma BIND.



    ( a ) Una libreria di mutanti di fusione CsgA in cui l'inserto peptidico MBD (viola) è stato posizionato all'estremità N o C dei domini di ripetizione di curlin (rosso) e affiancato da un linker a sei residui, un linker a due residui o nessun linker (verde). ( b ) La libreria di inserti MBD è stata trasformata in cellule LSR10 (MC4100, ΔcsgA ) e strisciata su piastre a induzione YESCA-Congo Red. La colorazione rossa indica la produzione di amiloide. ( c ) Un insieme rappresentativo di macchie di coltura di una libreria BIND composta da 12 vari peptidi funzionali su piastre di induzione YESCA-Congo Red (enumerate nella Tabella 1 ). ( d) I valori quantitativi di Congo Red sono stati ottenuti da colture quadruplicate YESCA-CR spotted utilizzando misurazioni di quantificazione dell'intensità (ImageJ) dell'amiloide relativa prodotta per ciascuna fusione CsgA-peptide, normalizzata a CsgA wild-type. Viene visualizzato l'errore standard. ( e ) ELISA di filtrazione a cellule intere utilizzando un anticorpo anti-CsgA (barre nere); i controlli di soli anticorpi secondari sono mostrati come barre grigie. Ogni esperimento è stato eseguito in triplicato e viene mostrato l'errore standard. Immagini FE-SEM della libreria BIND di fusione peptidica trasformata in cellule LSR10 (MC4100, Δ csgA ) prive di CsgA ( f ), CsgA wild-type ( g ) e del pannello peptidico BIND (vedi Tabella 1 ): HIS ( h ), GBP ( i ), BANDIERA (j ), CNBP ( k ), A3 ( l ), CLP12 ( m ), QBP1 ( n ), SpyTag ( o ), MBD ( p ), CT43 ( q ), AFP8 ( r ) e Mms6 ( s ). Tutte le barre della scala sono 1 μm.

    Il saggio di colorazione CR della libreria di inserimento MBD ha indicato che solo il sito di fusione C3 con il linker C-terminale più lungo tra CsgA e MBD è stato in grado di formare una quantità apprezzabile di fibre amiloidi ( Fig. 2b ), sebbene in una quantità inferiore rispetto al normale -tipo CsgA. È possibile che le fusioni N-terminali abbiano alterato la secrezione a causa della loro vicinanza alla sequenza di riconoscimento dell'esportazione specifica di CsgG. La caratterizzazione ultrastrutturale mediante SEM ( Fig. 2n ) e TEM ( Figure supplementari 1k e 2j ) delle nanofibre curli mutanti C3 ha confermato che mostravano una morfologia simile a quella delle fibre CsgA wild-type.

    Le fusioni di peptidi CsgA mantengono la funzione di autoassemblaggio dell'amiloide
    Dopo aver identificato il sito di fusione C3 come adatto per la visualizzazione di peptidi sullo scaffold CsgA, abbiamo quindi creato una libreria di 12 diverse fusioni di domini peptidici per testare l'effetto della lunghezza e della struttura del peptide sulla secrezione e sull'assemblaggio. I membri della libreria, dettagliati nella Tabella 1 , variano in lunghezza da 7-59 amminoacidi e codificano un'ampia varietà di funzioni come il legame a vari substrati inorganici (GBP, CNBP, QBP, MBD e AFP8), la nucleazione di nanostrutture minerali e metalliche (A3, CLP12, CT43 e Mms6), e un'interazione catalitica altamente specifica con una proteina (SpyTag) 15 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 ,28 , 29 , 30 , 31 . Ciascun dominio peptidico è stato clonato come fusioni C-terminale a CsgA con un linker flessibile di sei aminoacidi interposto ( Tabella 1 ) e questi plasmidi sono stati espressi in cellule LSR10 per produrre 12 diversi biofilm di BIND.

    Le differenze relative nella produzione di curli tra i membri della libreria sono state monitorate misurando l'intensità di colorazione dei trasformanti individuati sulle piastre CR ( Fig. 2c,d). Il legame CR è altamente indicativo di amiloidi, fornendo una valutazione qualitativa del materiale extracellulare che lega CR. Questi saggi CR indicano che piccole fusioni peptidiche possono essere tollerate dal macchinario di esportazione curli e potrebbero assemblarsi con successo in reti amiloidi extracellulari come evidenziato da una maggiore colorazione CR di tutte le fusioni peptidiche rispetto al controllo plasmidico vuoto. L'unico mutante per il quale non c'era colorazione CR positiva era il dominio della proteina Mms6 di 59 aminoacidi, confermando i risultati precedenti secondo cui i polipeptidi con sequenze lunghe o struttura intrinseca potrebbero non essere esportati in modo efficiente attraverso il trasportatore della membrana esterna CsgG, che ha una dimensione dei pori di 2 nm (rif. 32). Poiché è noto che CR si lega anche ad altre molecole oltre agli amiloidi, una valutazione più specifica della natura amiloide delle proteine ​​è fornita dalla birifrangenza del materiale colorato con CR osservato sotto luce polarizzata 33 , 34 , 35 . Le masse cellulari delle colonie BIND delle piastre YESCA-CR sono state analizzate mediante microscopia di polarizzazione ( Figura 3 supplementare). La maggior parte delle varianti di BIND mostrava una birifrangenza caratteristica degli amiloidi, sebbene l'intensità della birifrangenza variasse. Il controllo no curli e i campioni Mms6-BIND non hanno mostrato birifrangenza, come previsto. Sorprendentemente, i campioni CLP12- e QBP-BIND hanno mostrato livelli molto bassi di birifrangenza, sebbene abbiano alti livelli di legame CR. Ipotizziamo che ciò sia dovuto all'elevata dispersione delle fibre amiloidi o alla presenza di questi peptidi che alterano la modalità di legame del CR in modo tale da sopprimere la birifrangenza. Per convalidare che la colorazione CR è dovuta alla presenza di materiali extracellulari contenenti CsgA, come le fibre curli, abbiamo eseguito ELISA di filtrazione su cellule intere utilizzando anticorpi anti-CsgA ( Fig. 2e). Solo il materiale extracellulare composto da CsgA e trattenuto dal filtro da 0,22 μm genererebbe un segnale CsgA-positivo. I dati ELISA a cellule intere sono correlati ai risultati della colorazione CR, confermando che le proteine ​​contenenti CsgA sono presenti a livello extracellulare e sono presenti come assemblaggi ad alto peso molecolare. Tuttavia, i dati ELISA non discriminano le proteine ​​di fusione intatte da possibili prodotti di degradazione. Per studiare la possibilità che questi amiloidi extracellulari siano dovuti alla secrezione e all'assemblaggio di proteine ​​di fusione CsgA parzialmente proteolizzate e non delle proteine ​​di fusione CsgA a lunghezza intera desiderate, abbiamo isolato le frazioni extracellulari delle colonie BIND indotte e sottoposto questa frazione a solubilizzazione SDS. La frazione insolubile SDS è stata raccolta mediante ultracentrifugazione e disciolta in esafluoroisopropanolo (HFIP) per disassemblare le fibre curli nei loro componenti monomerici. L'analisi di desorbimento/ionizzazione laser assistita da matrice (MALDI)–time of flight (TOF)/TOF dei campioni disciolti risultanti conferma la presenza di picchi di massa che sono correlati con le proteine ​​di fusione mature CsgA previste in tutti i campioni ad eccezione del no curli controllo e il campione Mms6-BIND (Figure supplementari 4 ). Sebbene ciò non escluda potenziali eventi di proteolisi, dimostra che la frazione extracellulare contiene, in una certa misura, proteine ​​di fusione CsgA intatte che sono in uno stato insolubile SDS, suggerendo che le proteine ​​desiderate sono assemblate in strutture amiloidi. È possibile che aggregati extracellulari amorfi possano contribuire ai risultati di legame CR, ELISA a cellule intere e MALDI. Per confermare ulteriormente la presenza di nanofibre curli ed escludere aggregati extracellulari non strutturati nei biofilm BIND, abbiamo ampiamente analizzato l'ultrastruttura dei biofilm curli utilizzando SEM ( Fig. 2f–s ) e TEM ( Supplementare Fig. 1). Per i trasformanti CR-positivi, sono state osservate sottili nanofibre associate alle cellule, che sono simili nella morfologia alla CsgA wild-type. L'analisi TEM ad alto ingrandimento delle nanofibre BIND ha rivelato che hanno un diametro di 4-7 nm, coerente con quello precedentemente riportato per le nanofibre curli 36 ( Figura 2 supplementare ). Le nanofibre BIND hanno mostrato una caratteristica morfologia aggrovigliata e sono state osservate essere strettamente associate alla superficie cellulare o talvolta esistenti come masse fluttuanti. Non sono state osservate fibre extracellulari né per il controllo plasmidico vuoto né per il biofilm Mms6-BIND ( Fig. 2f,s e Fig. 1a,n supplementare), confermando la mancanza di colorazione CR e segnali ELISA a cellule intere per questi campioni. Abbiamo inoltre eseguito l'etichettatura immunogold dei biofilm BIND che producono la proteina di fusione CsgA-FLAG, utilizzando un anticorpo anti-FLAG. Le immagini TEM immunogold mostrano la localizzazione delle nanoparticelle d'oro nei grovigli di fibre curli, confermando sia la presenza che l'accessibilità del dominio peptidico FLAG ( Figura 5 supplementare). In sintesi, gli esperimenti di colorazione CR e di birifrangenza CR dimostrano la presenza di amiloide extracellulare, i dati ELISA di filtrazione delle cellule intere indicano che le fusioni CsgA sono presenti come assemblaggi extracellulari, l'analisi MALDI conferma la presenza di materiale extracellulare insolubile SDS correlato in massa alle proteine ​​di fusione previste e l'imaging al microscopio elettronico dei biofilm BIND fornisce la verifica ultrastrutturale della morfologia nanofibrillare del BIND ECM. Pertanto, i peptidi di sequenza e funzione arbitrarie possono essere visualizzati in modo efficiente come fusioni C-terminali a CsgA per l'autoassemblaggio extracellulare in nanofibre curli funzionalizzate.

    Il vero valore del sistema BIND sta nella sua capacità di funzionare come un ampio biomateriale interfacciale la cui funzione può essere programmata geneticamente in modo modulare. Come dimostrazione di alcune di queste capacità, abbiamo selezionato tre peptidi dalla Tabella 1(FLAG, A3, MBD e SpyTag) con diverse funzioni e testato la loro capacità di introdurre queste nuove funzioni nei biofilm che producono curli. In particolare, abbiamo studiato la capacità di programmare la biotemplazione di nanoparticelle inorganiche (A3), l'adesione potenziata alle superfici abiotiche (MBD) e l'immobilizzazione covalente di proteine ​​a lunghezza intera nei biofilm BIND (SpyTag). Abbiamo anche esaminato la generazione di biofilm BIND multifunzionali (FLAG e SpyTag). Per questi studi funzionali, abbiamo scelto un ceppo cellulare diverso come telaio per una robusta produzione di curli, un mutante di delezione di csgA precedentemente sviluppato del ceppo PHL628 di E.coli K-12 (rif. 37). Sebbene producano anche cellulosa, il che le rende inadatte alla caratterizzazione iniziale della piattaforma BIND, le cellule PHL628 (MG1655 malA-Kan ompR234 ) sono superiori al ceppo LSR10 per la produzione di curli a causa di una mutazione puntiforme nella proteina OmpR, che migliora l'espressione dell'intero operone curli di ~3,5 × , determinando una notevole quantità di produzione di curli 38 . Questo fenotipo è ideale per generare un'ampia ECM ricca di amiloide per l'analisi funzionale; sovraespressione basata su plasmide di varianti eterologhe di BIND in un csgAÈ probabile che il mutante knockout PHL628 (di seguito denominato semplicemente PHL628) prevenga l'accumulo delle proteine ​​di fusione a livello intracellulare fornendo un'elevata produzione basale delle proteine ​​necessarie per l'elaborazione e la secrezione efficienti delle fusioni CsgA. L'espressione dell'intera libreria di peptidi BIND in cellule PHL628 ha portato a modelli di produzione di ricci relativi simili come determinato dal legame CR in confronto al ceppo LSR10 ( Figura 6 supplementare ). Abbiamo anche eseguito ELISA di filtrazione su cellule intere sui biofilm FLAG-, A3-, SpyTag- e MBD-BIND per dimostrare che la proteina CsgA viene esportata e si assembla in un materiale extracellulare ad alto peso molecolare ( Figura 7a,c, supplementare). per esempio). Inoltre, l'analisi MALDI-TOF/TOF del materiale extracellulare purificato insolubile in SDS mostra picchi di massa che corrispondono a quelli delle proteine ​​di fusione attese, suggerendo che sono presenti e non proteolizzate come fibrille amiloidi nell'ECM ( Figura supplementare 7b,d, f, h ).

    Nanoparticelle d'argento modellate su nanofibre A3 BIND
    I peptidi ingegnerizzati funzionalizzati sull'ECM possono anche essere utilizzati per promuovere i modelli di materiali, che dimostriamo utilizzando BIND composto da una fusione CsgA-A3 prodotta nelle cellule PHL628. Il peptide A3 è stato precedentemente sviluppato da phage display per legare l'argento ed è stato dimostrato che controlla la modellazione delle nanoparticelle d'argento 25 . Il biofilm di CsgA di tipo selvatico non ha modellato in modo apprezzabile le nanoparticelle d'argento ( Fig. 3a ). Al contrario, i biofilm A3-BIND mostrano una maggiore capacità di legarsi alle nanoparticelle d'argento in crescita da una soluzione di AgNO 3 , come mostrato da immagini TEM rappresentative di A3-BIND incubate che mostrano l'assemblaggio di nanoparticelle attraverso le nanofibre ( Fig. 3b, c ). Questi risultati sono riproducibili ( Fig. 8 supplementare) e dimostrare l'utilità di matrici di biofilm programmabili per la modellazione e l'organizzazione di nanoparticelle per formare nanofili unidimensionali. Le nanofibre decorate con nanoparticelle risultanti mostrano una sorprendente somiglianza con le fibre extracellulari naturali che riducono i metalli di Geobacter sulfurreducens , che hanno dimostrato di essere elettricamente conduttive 39 , suggerendo che la biotemplazione basata su BIND può essere una strategia praticabile per il de novo su larga scala produzione di nanofili conduttivi.


    Le nanoparticelle d'argento sono state modellate da biofilm A3-BIND incubati in AgNO 3 acquoso . Micrografie TEM rappresentative dimostrano che le cellule PHL628 Δ csgA che producono CsgA wild-type ( a ) non mostrano modelli di nanoparticelle , mentre A3-BIND ( b ) modella le nanoparticelle dopo l'incubazione in 147 mM AgNO 3 per 4 h. ( c ) Viene mostrato un maggiore ingrandimento delle nanoparticelle di Ag organizzate su nanofilamenti A3-BIND. Tutte le barre della scala sono 0,5 μm.

    (continua su link)
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  13. KIARAREBEL
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    BREVETTO:
    https://patents.google.com/patent/US201000...q=US20100090180


    MATERIALI AUTOREPLICANTI

    US20100090180A1-20100415-D00005

    Astratto
    L'invenzione fornisce particelle su scala micron e sub-micron progettate per riconoscersi e interagire selettivamente tra loro sfruttando il riconoscimento e la specificità consentiti dai rivestimenti codificati in sequenza di DNA. Tali materiali possiedono sufficienti informazioni codificate nelle loro interazioni chimiche e fisiche per autoassemblarsi e auto replicarsi. L'invenzione fornisce inoltre metodi per utilizzare tali materiali per creare materiali auto replicanti e organizzati. Le copie replicate sono collegate in modo permanente e quindi staccate termicamente, liberandole per fungere da modelli per un'ulteriore crescita. Questa nuova classe di sistemi di materia condensata fornisce mezzi per progettare e controllare la struttura e la funzione di materiali e macchine dal microscopico alla grandezza naturale. In un altro aspetto dell'invenzione, le forze del tipo di esaurimento e le zone di esaurimento possono essere utilizzate nell'implementazione dell'autoassemblaggio e dell'auto replicazione dei materiali, incluse senza limitazione le particelle colloidali. L'invenzione fornisce inoltre nuovi mezzi di sintesi e materiali costruiti da tale sintesi, che possono essere usati in una varietà di applicazioni, inclusa la microelettronica.
     
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  14. KIARAREBEL
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    https://patents.google.com/patent/US201001...q=US20100196435

    Materiali e metodi per somministrare composizioni a tessuti selezionati

    US20100196435A1-20100805-D00001

    La presente invenzione riguarda dispositivi, sistemi e metodi per erogare quantità preprogrammate di un ingrediente attivo a un sistema biologico nel tempo senza la necessità di alimentazione esterna o elettronica.
     
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  15. KIARAREBEL
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    https://patents.google.com/patent/US669628...en?oq=US6696285

    NANOMACCHINA ALIMENTATA DALLO SCAMBIO DI FILAMENTI DI ACIDI NUCLEICI

    US06696285-20040224-D00003

    Astratto
    La velocità di scambio del filamento di acido nucleico può essere notevolmente migliorata se uno dei filamenti di un oligomero di acido nucleico a doppio filamento ha un'estensione a filamento singolo, o "presa di forza", a cui può legarsi un oligomero di acido nucleico complementare, a filamento singolo. . Lo scambio di filamenti facilitato dalla presa rende possibile l'aggiunta controllata e la rimozione di un filamento di acido nucleico da un secondo filamento complementare. Gli oligomeri sono progettati e utilizzati per eseguire transizioni strutturali dell'acido nucleico controllate e ripetitive, mediate dall'ibridazione e dalle reazioni di scambio dei filamenti facilitate dalla presa, che a loro volta controllano il funzionamento di una nanomacchina o di un interruttore molecolare a 2 stati.

    CAMPO DELL'INVENZIONE
    L'energia libera dell'ibridazione di oligomeri ibridanti complementari come acidi nucleici e analoghi di acidi nucleici può essere diretta per effettuare cambiamenti controllati e reversibili nella configurazione delle strutture molecolari, e quindi può essere utilizzata per controllare un interruttore molecolare, o può servire come combustibile per guidare il movimento di una nanomacchina. La presente invenzione riguarda metodi in cui le reazioni di ibridazione/spostamento di oligomeri azionano un interruttore molecolare reversibile o alimentano una nanomacchina. I metodi dell'invenzione comprendono il controllo del numero e del tipo di subunità ibridanti, ad esempio nucleotidi, in regioni "toehold" a singolo filamento che si estendono da complessi oligomerici a doppio filamento attaccati agli interruttori molecolari o alle nanomacchine. Le regioni di presa a singolo filamento migliorano la velocità con cui gli oligomeri a filamento singolo si ibridano e spostano uno dei filamenti di tali complessi a doppio filamento per alterare in modo reversibile la configurazione degli interruttori molecolari o delle nanomacchine. L'invenzione comprende inoltre interruttori molecolari e nanomacchine comprendenti strutture molecolari che assumono in modo reversibile configurazioni alternative a velocità di reazione molecolari controllate da reazioni di ibridazione che coinvolgono detti oligomeri comprendenti regioni di "tenuta" a singolo filamento.



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    Edited by Kill Dogma Revolution ! - 4/9/2021, 19:56
     
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